177914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21- fenlszulfinil-pregna -4,17(2),20- trién-3-onok előállítására
5 177914 6 zeteiben szférikus gátlás miatt reakció egyáltalán nem, vagy csak igen erélyes körülmények között hajtható végre. Különösen érvényes ez a megállapítás a szteroidváz 11-es és 17-es helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensekre; ebben az esetben ugyanis a 18-as és 19-es helyzetű metil-csoportok igen erős szférikus gátlást fejtenek ki. Ismert például, hogy a transz-dihidro-androszteron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jó hozammal acetilezhető, míg e vegyület 17-es helyzetű szekunder hidroxil-csoportjának acetilezéséhez 20 órán át 115 °C-on végzett reakcióra van szükség [lásd Helv. 20, '1280 (1937)]. Az etiszteron és a A9(1 ^-etiszteron 17ß-helyzetü hidroxil-csoportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxil-csoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt; az előbbi vegyületek ugyanis tercier alkohol-csoportot tartalmaznak. Rendkívül meglepő tehát az a felismerésünk, hogy az etiszteron és a A9(11)-etiszteron 17 ß-helyzetü, szterikusan igen erősen gátolt hidroxil-csoportja még a nagy térigényű benzolszulfénsav-kloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, hogy számos egyéb, szterikusan nem gátolt alifás vegyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok szterikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe; így például a 17-oxo-szteroidok szférikus gátlás miatt sem a (C6H5)3P==CHCOOC2H5 képletű Wittig-reagenssel, sem a (C2H50)2P0CH2C00C2H5 képletű Horner-reagenssel nem reagálnak [lásd Tetrahedron Letters 959 (1963) és J. Org. Chem. 30, 505 (1964)]. Rendkívül meglepő tehát az a tény, hogy a Horner és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargilalkoholok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók. Az etiszteron- és A9(11)-etiszteron-molekulához kapcsolódó további szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargilalkoholok a hármas kötésen kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak. Figyelembe véve azt a tényt is, hogy a benzolszulfénsavklorid olefinekkel reakcióba lép [lásd J. C. S. Chem. Comm. 21, (1974)], egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során az etiszteron 4-es helyzetű kettőskötése, illetve a A9OD-etiszteron 4-es és 9(ll)-es helyzetű kettőskötése nem szenved változást. A találmány szerinti eljárással tehát könnyen hozzáférhető androsztán-típusú szteroidokból állíthatunk elő olyan új vegyületeket, amelyek igen előnyösen alkalmazhatók az értékes gyógyászati hatással rendelkező (VII) általános képletű kortikoszteroidok szintézisében kiindulási anyagként. A találmány szerinti eljárással előállított új (VI) általános képletű vegyületekből a (VII) általános képletű kortikoszteroidok az alábbi módon állíthatók elő. Első lépésben a (VI) általános képletű vegyületeket Michaeladdícióval (VIII) általános képletű fenilszulfinil-származékokká alakítjuk, melyeket tiofil reagensekkel kezelve (IX) általános képletű enol-vegyületeket nyerünk. A (IX) általános képletű vegyületeket R21OOH általános képletű peroxid-vegyületekkel reagáltatva, vagy halogénezőszerekkel reagáltatva s savasan hidrolizálva, vagy halogénezőszerekkel reagáltatva és a kapott terméket savasan hidrolizálva majd Kat(OR21)„ általános képletű vegyülettel reagáltatva, vagy a (IX) általános képletű vegyületeket katalitikus mennyiségű sav jelenlétében hidrolizálva kapjuk a megfelelő (VII) általános képletű vegyületeket. A fenti képletekben Z jelentése —O—R2(, általános képletű csoport, amelyben R20 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, R21 jelentése a fenti, Kát szerves vagy szervetlen kationt jelent és n az adott kation vegyértékével azonos számot jelent. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az „androszténdion” megjelölésen androszt-4-én-3,20-diont értünk. Az NMR-spektrumokat Varian—A—60 spektrofotométeren, tetrametilszilán belső standard felhasználásával regisztráltuk. A sávok adatait a S-skála szerint adtuk meg. Az olvadáspontértékeket Thomas Hoover típusú berendezésen mértük. Az ultraibolya spektrumokat Beckman DV Model 2400 spektrofotométeren regisztráltuk, míg az optikai forgatóképesség-értékeket Perkin-Elmer típusú polariméteren határoztuk meg. A) példa 17ß-karboxi-17«-hidroxi-16ß-metil-androszta-4,9(1 l)-dién-3-on előállítása 71,8 g 17a,21-dihidroxi-16ß-metil-pregna-4,9(l 1)-dién-3,20-dion (a 3 725 392 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 13. példája termékének hidrolízisével kapott termék), 1600 ml metanol, 320 ml ecetsav, 320 ml aceton és 80 ml víz keverékéhez állandó keverés közben 20—25 °C-on nitrogénatmoszférában 54,0 g nátriumjodidot adunk. 16 óra múlva a reakcióelegyhez 1,5 óra alatt 3 liter vizet adunk. A kapott kristályokat levegőn szárítjuk. B) példa 16 ß-metil-androszta-4,9(l 1 )-dién-3,17-dion előállítása Az Aj példa szerint előállított terméket 750 ml acetonnal feliszapoljuk, majd 1,5 óra alatt 20—25 °C-on nitrogénatmoszférában 65 ml Jones-reagenst adunk hozzá. 200 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet 3x500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat 3n vizes sósav-oldattal, 3%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátos fázist szénnel kezeljük, majd bepároljuk. A kapott kristályokat szűrjük és hideg etilacetáttal mossuk. C) példa 3-etoxi-163-metil-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on előállítása 11,5 g a B) példa szerint előállított termék és 30 ml etanol elegyéhez 20—25 °C-on nitrogénatmoszférában 11,4 ml trietil-ortoformiátot és 88 mg piridin-hidroklori-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
