177904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-propionsavak új karboxi-metilésztereinek előállítására
3 177904 4 szerves vagy szervetlen bázisokkal reagáltatva. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, így nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, így kalcium- vagy magnéziumsók, szerves bázisokkal képezett sók, például diciklohexilamin-, benzatin-, hidrabamin- és N-metil-D-glükamin-sók. Mivel némely I általános képletű vegyület nem állítható elő könnyen jól definiált olvadásponttal rendelkező kristályos anyag formájában, a sók (amelyeknek nem kell szükségszerűen fiziológiásán elfogadhatónak lenni) a termékek izolálására és jellemzésére szolgálnak. A kísérleti részt a csatolt példákban ismertetjük. A találmány szerint előállított vegyületek angiotenzinátalakító enzim-inhibitorok, amelyek vérnyomáscsökkentő szerekként használhatók, főképpen a renin-angiotenzintől függő magas vérnyomás esetében. Ha magas vémyomású emlősnek beadunk egy találmány szerinti angiotenzin-átalakító enzim-inhibitort, vagy ilyen vegyületek kombinációját tartalmazó készítményt, akkor ez befolyásolja a renin angiotenzinogén ~>angiotenzin I-»angiotenzin II szekvenciát, és a magas vérnyomás csökken vagy enyhül. Egyetlen dózis, vagy előnyösen elosztva napi 2—4 dózisra kb. 1—1000 mg/kg/nap, előnyösen kb. 10— 100 mg/kg/nap alapon számolva megfelel a magas vérnyomás csökkentésére. Az állat-modellkísérleteket Engel és tsai ismertették [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 143, 483 (1973)], ezek értékes irányelveket tartalmaznak. A készítményeket előnyösen orálisan adjuk be, de beadhatók szubkután, izomba, intravénásán vagy intraperitoneálisan is. Az I általános képletű vegyületek kiszerelhetek tabletták, kapszulák vagy elixírek alakjában orális beadásra, és steril oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatók parenterális célra. Kb. 20—1000 mg I általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját fiziológiásán elfogadható oldószerrel, hordozóval, kötőanyaggal, töltőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizátorral, ízanyaggal stb. készítjük el a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadott szokásos egységdózis formákban. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a fentemlített dózisokat kapjuk. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékek °C-ban vannak megadva. 1. példa 0-(3-Acetiltio-propionil)-glikolsav 2,96 g 3-(acetiltio)-propionsavat és 3,24 g l,l'-karbonildiimidazolt 20 ml száraz tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten keverés közben feloldunk. Az oldathoz 20 perc múlva 15 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 1,52 g glikolsavat és 2,80 ml trietilamint adunk, és a reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a nyers maradékot etilacetáttal felvesszük, 1 n sósavval és háromszor vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 3,9 g 0-(3-acetiltio-propionil)-glikolsavat kapunk, ezt éterben feloldjuk, és diciklohexilamint adunk hozzá. A termék diciklohexilamínsója kiválik, a hozam 2,85 g, az olvadáspont 150—157°. A sóhoz etilacetátot és 10%-os káliumhidrogénszulfát-oldatot adva azt szabad savvá alakítjuk. A hozam 1,5 g. 2. példa 0-(3-merkapto-propionil)-glikolsav Az 1. példa szerint előállított 1,3 g 0-(3-acetiltío-propionil)-glikolsavat argonatmoszférában 15 percig 7 ml víz és 7 ml tömény ammóniumhidroxid hideg oldatával kezeljük. A keveréket lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A hozam 1,2 g. Az így kapott 0-(3-merkapto-propionil)-glikolsavat DEAE Sephadex A25 gyantán (polidextrán anioncserélő gyanta) lineáris grádiensű ammónium-hidrogénkarbonáttal kromatografáljuk. A szükséges frakciókat (45— 70, UV max. 254 nm) összegyűjtjük, koncentráljuk és liofilizáljuk. Az 0-(3-merkapto-propíonil)-glikolsav így kapott ammóniumsóját Dowex 50WX2 kationcserélő gyantával kezelve szabad savvá alakítjuk. A hozam 320 mg. Az 0-(3-merkapto-propionil)-glikolsavat éterben oldjuk, és diciklohexilamint hozzáadva a diciklohexilaminsót kicsapjuk. A só olvadáspontja 143—144°. 3. példa 0-[3-(Acetiltio)-2-metil-propionil]-glikolsav 50 g tioecetsav és 40,7 g metakrilsav keverékét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. MMR spektroszkópiával ellenőrizzük, hogy a metakrilsav reakciója tökéletesen végbement, majd a reakciókeveréket vákuumban ledesztillál- és a 3-acetiltio-2-metil-propionsavat 128,5—131°/2,6 Hgmm forráspontú frakcióként elkülönítjük. A hozam 64 g. . 6,48 g 3-acetiltio-2-metil-propionsavat 40 ml-száraz tetrahidrofuránban oldunk. 0,48 g l.l'-karbonil-diimidazolt adunk hozzá, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keverékhez 6,08 g glikolsavat és 11,2 ml trietilamint adunk 60 ml száraz tetrahidrofuránban. Néhány perc múlva a glikolsav imidazolsója kezd kiválni az oldatból. A reakciót éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk végbemenni. A kristályos sót kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, 1 n sósavval és háromszor vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ezt a terméket éter-hexán keverékében feloldjuk, és diciklohexilamin hozzáadásával diciklohexilamin sójává alakítjuk. A sót éterből átkristályosítjuk, olvadáspontja 120—122°. Ásóhoz etilacetátot és 10%-os káliumhidrogénszulfát-oldatot adva azt szabad savvá alakítjuk, ez az 0-[3-(acetiltio)-2-metil-propionil]-glikolsav, ezt átkristályosítva a hozam 2,96 g, az olvadáspont 50—51°. 4. példa 0-(DL-3-merkapto-2-metil-propionil)-glikolsav 1,5 g 0-[3-(acetiltio)-2-metil-propioníl]-glikolsavat argonatmoszférába teszünk, és hozzáadjuk 7,5 ml tömény ammóniumhidroxid és 7,5 ml víz hideg oldatát, majd a keveréket 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket tömény sósavval mégsava-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
