177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
19 177902 20 N-[l-(l'-adamantil)-2-pirrolidilmetil]'2-metoxi-5- -szulfamoil-benzamid előállítása 2 literes, keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 55 g (0,235 mól) l-(l'-adamantiI)-2-aminometil-pirrolidint, 300 ml metiletil-ketont és 100 ml vizet teszünk. Az elegy hőmérsékletét körülbelül 20 °C-on tartva cseppenként hozzáadjuk 58 g (0,23 mól) 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoil-klorid 700 ml metiletil-ketonnal készített, szűrt oldatát. A reakcióelegyet 1 órát keverjük, majd szűrjük. A kristályokat vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 60 g, 250—270 °C közt olvadó terméket kapunk, melyet feloldunk 1 liter, 80 ml jégecetet tartalmazó vízben. A világos színű oldhatatlan részt kiszűrjük és a terméket — az oldat pH-ját ammóniával 8—9-re állítva — kicsapjuk. 52 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 245 °C. A terméket átkristályosítjuk 700 ml acetilecetsav-metílészterből, majd dioxánból megsavanyítva majd lúgosítva ; 28 g 250 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk. 19. példa 20. példa N-[l-(l'-adamantil)-2-pirrolidinil-metil]-2-metoxi-5--metil-szulfonil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel és hűtővel felszerelt lombikba 46 g (0,2 mól) l-(l'-adamantil)-2-aminomeíil-pirrolidint, 300 ml metiletil-ketont és 50 ml vizet teszünk, majd az elegyhez részletekben hozzáadunk 41 g (0,16 mól) 2-metoxi-4-metil-szulfonil-benzoil-kloridot. Az elegyet 2 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet és 30 ml 40°/o-os nátrium-hidroxidot adunk. A felső réteget dekantáljuk és a viszkózus maradékot feloldjuk 500 ml forró etanolban. Az oldatot szűrjük és gyors lehűtéssel kristályosítjuk a terméket. A kristályokat szűrjük és kétszer átkristályosítjuk 500 ml etanolból. 35 g (49%) fehér színű kristályos cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 174 °C. 21. példa N-[l-( 1 '-adamantíl)-2-pirrolidinil-metil]-2-metoxi-4,5-azimido-benzamid előállítása 1 literes, hőmérővel felszerelt lombikba 56,5 g (0,27 mól) 2-metoxi-4,5-azimido-benzoesav-metilésztert — melyet 400 ml, 70 g (0,3 mól) l-(r-adamantil)-2-aminometil-pirrolidint is tartalmazó butanolban oldottunk — teszünk 80 CC hőmérsékleten, majd szárítószekrényben, 70 °C hagyjuk reagálni 60 óra hosszat. A világos színű, oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük, a szűrletet lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 600 ml víz és 60 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav forró elegyében. Az oldatot aktív szénen szűrjük, majd hűtőszekrénybe tesszük. A hidroklorid-csapadékot kiszűrjük és szárítószekrényben szárítjuk; 87 g terméket kapunk, melyet feloldunk 800 ml forró vízben, faszénen szűrjük, és 195 ml IN nátrium-hidroxid oldattal kicsapjuk a bázist. Az elegyet lehűtjük és hozzáadunk 500 ml kloroformot ; szűrjük, a csapadékot vízzel, kevés kloroformmal és i-propanollal mossuk, és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 53 g bázist kapunk, melyet feloldunk 500 ml víz és 20 ml tömény sósav elegyében. A hidrokloridot hűtéssel csapjuk ki; szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. A kapott 48 g anyagot újra feloldjuk 500 ml forró vízben és hozzáadunk 107 ml 1 N nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet lehűtjük, hozzáadunk 500 ml kloroformot és a fehér csapadékot kiszűrjük. A csapadékot vízzel és kevés i-propanollal mossuk; 40 g terméket kapunk, melyet újra hidrokloriddá, majd bázissá alakítva 31,5 g (28,6%) 251 °C olvadáspontú cím szerinti bázishoz jutunk. 22. példa N-[l -(1 '-adamantil)-2-pirroIidinil-metil]-2-metoxi-5--etil-szulfonil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei és hőmérővel felszerelt lombikba 70 g (0,3 mól) l-(r-adamantil)-2-aminometil-pirrolidint, 400 ml metiletil-ketont és 150 ml vizet teszünk. Ehhez az oldathoz 78 g 2-metoxi-5-etoxi-5-etilszulfonil-benzoil-kloridot adunk részletekben. A reakció exoterm és a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. Az elegyet 3 óra hosszat hagyjuk reagálni, majd szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk 500 ml metilén-kloridban. A szerves oldatot 200 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően szűrjük és lepároljuk a metilén-kloridot. A viszkózus maradékot feloldjuk 500 ml forró metanolban. A terméket hűtéssel kristályosítjuk, szűrjük és újra átkristályosítjuk 400 ml metanolból. 51,5 g cím szerinti anyagot kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 103 °C. A kitermelés 37,7%. 23. példa N-(l-ciklopentil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid előállítása 500 mí-es, keverővei és hőmérővel felszerelt lombikban 115 ml glikolban forrón — körülbelül 90 °C-on — feloldunk 23 g (0,09 mól) 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesav-metilésztert. Az oldatot 50 °C-ra hűtjük, az észter újra kikristályosodik. Hozzáadunk 19 g l-ciklopentil-2- -aminometil-pirrolidint, és a kapott szuszpenziót 50 °C-on tartjuk. 30 óra alatt az észter teljesen feloldódik. Az oldatot tovább melegítjük, addig, míg a belőle vett minta teljesen oldható nem lesz ecetsavban. Ezután az oldatot lehűtjük; a benzamid lassan kristályosodik. Az elegyhez 150 ml vizet adunk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 23 g (68%) benzamidot kapunk, melynek olvadáspontja 147—148 °C. Mivel a benzamid-hidroklorid vízben viszonylag rosszul oldódik, a benzamidot úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk forrásban levő víz—sósav elegyben, majd a kapott oldatot 1 g faszénen szűrjük. A hidrokloridot hűtéssel csapjuk ki. Szűrjük, leszívatjuk, 25 ml hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 21 g (84%) hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 237— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
