177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
21 177902 22 238 °C. A hidrokloridot feloldjuk 150 ml forró vízben, az oldatot 3 g faszénen szűrjük és hozzáadunk 6 ml ammónium-hidroxidot. A bázis kicsapódik, először viszkózus anyagként, majd megszilárdul. Leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 18 g cím szerinti terméket kapunk 5 fehér kristályok formájában, melyek olvadáspontja 156—157 °C. A teljes kitermelés 53%. 24. példa 10 N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid előállítása 500 ml-es, hűtővel felszerelt lombikba 118 g 2-metoxi- 15 -5-szulfamoil-benzoesav-etilésztert, 41 ml vizet és 100 g l-ciklohexil-2-aminometil-pirrolidint teszünk. A kapott szuszpenziót vízfürdőn melegítjük 90—95 °C hőmérsékleten. Az észter fokozatosan feloldódik és két és fél óra elmúltával az oldódás majdnem teljes; a képződött bá- 20 zis ezután kikristályosodik. A melegítést addig folytatjuk, míg az elegyből vett minta teljesen oldható nem lesz híg savakban. A kapott terméket híg ecetsavban oldjuk, az oldatot faszénen szűrjük, majd a bázist lecsapjuk 20%-os ammóniával. A csapadék először visz- 25 kózus anyag, majd megszilárdul. Leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk és 45 °C-on szárítjuk. 152,5 g (85%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 191—193 °C. 148,5 g bázist szuszpendálunk 1200 ml vízben, hozzáadunk 33 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavat és az elegyet 30 visszafolyatás közben forraljuk, míg a szilárd részek teljesen fel nem oldódnak. Az oldatot faszénen szűrjük. A hidroklorid hütve gyorsan kikristályosodik. Leszívatjuk, 150 ml jeges vízzel mossuk és szárítószekrényben 45 °C-on szárítjuk. 150 g hidrokloridot kapunk, mely- 35 nek olvadáspontja 245—250 °C. A kapott anyagot újra feloldjuk 1200 ml forró vízben, az oldatot faszénen szűrjük, és a bázist 40 ml 20%-os ammóniával kicsapjuk. A bázis először folyékony formában válik le, majd megszilárdul. Leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárít- 40 juk; a kapott fehér termék kloridion-tartalmú, ezért a következőképpen tisztítjuk: 119 g bázist feloldunk 480 ml vízben, mely annyi ecetsavat tartalmaz, amennyi a bázis feloldódásához szükséges. A kapott oldatot faszénen szűrjük és a bázist 20%-os ammóniával újra ki- 45 csapjuk. Leszívatjuk, vízzel mossuk és 45 °C-on szárítjuk. 111 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 194—195 °C. A teljes kitermelés 70%. Az IR spektrum alapján a termék két polimorf forma elegye. 25. példa N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4- -amino-5-etilszuIfonil-benzamid előállítása 55 1 literes, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikban 392 ml acetonban feloldunk 98 g (0,378 mól) 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesavat, és hozzáadunk 38 g (0,378 mól) trietilamint. 60 A szerves sav trietilamin sója azonnal kristályosodik. A szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 0 és 5 °C között tartva a hőmérsékletét cseppenként hozzáadunk 14 g (0,378 mól) klór-hangyasav-etilésztert. A só fokozatosan feloldódik és a trietilamin-hidroklorid apró fe- 65 hér kristályok formájában kiválik. Az adagolás befejezése után az elegyet fél órán át keverjük 5 °C hőmérsékleten, majd hőmérsékletét 5 és 10 °C között tartva cseppenként hozzáadunk 72 g l-ciklohexil-2-aminometil-pirrolidint. A keverést további egy órát folytatjuk, miközben az elegy hőmérséklete emelkedik. Ezután a szuszpenziót lehűtjük, majd a trietilamin-hidrokloridot leszívatjuk és acetonnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk súlyállandóságig. A kapott maradékot feloldjuk 800 ml víz és 35 ml tömény sósav elegyében. Az oldatot faszénen szűrjük, majd meglúgosítjuk 40 ml 20%-os ammóniával. A bázis olaj formájában csapódik ki, melyet dekantálunk és metilén-kloriddal extrahálunk. A kapott szerves oldatot néhányszor vízzel mossuk és kálium-karbonát felett szárítjuk. Ezután a metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az elegy súlyállandóságáig. A 151 g maradékot feloldjuk 300 ml forró i-propil-alkoholban. A bázist hűtéssel kristályosítjuk ki. Leszívatjuk, i-propanollal mossuk és 45 °C-on szárítjuk. 125 g, 162—163 °C olvadáspontú terméket kapunk, melyet újra feloldunk 1 liter víz és 38 ml tömény sósav elegyében. A kapott oldatot faszénen szűrjük, majd 20%-os ammóniával meglúgosítjuk. A kicsapódó bázis először viszkózus, majd kikristályosodik. Leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. A kapott 123 g bázis tartalmaz egy kevés vizet is; átkristályosítjuk 355 ml metanolból, így 100 g cím szerinti terméket kapunk. 26. példa N-(l-ciklohexilmetil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-di-metoxi-5-szulfamoil-benzamid előállítása 500 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 26,1 g (0,10 mól) 2,3-dimetoxi-5- -szulfamoil-benzoesavat, 40 ml vizet, 200 ml acetont és 10,1 g (0,10 mól) trietilamint teszünk. Az oldatot 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűljük és cseppenként hozzáadunk 10,9 g (0,10 mól) klór-hangyasav-etilésztert. Az elegy hőmérsékletét 5 °C körüli értéken tartva másfél órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 19,6 g (0,10 mól) l-ciklohexilmetil-2-aminometil-pirrolidint. A csapadék fokozatosan képződik az adagolás hatására. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, háromszor vízzel majd 100 ml 10%-os ammóniával mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 50 g terméket kapunk, melyet feloldunk 300 ml víz és 10 ml ecetsav elegyében, az oldatot szűrjük és a szűrletet meglúgosítjuk 20 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával. Az elegyet hűtőszekrényben kristályosítjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 28,5 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 189 °C. A kitermelés 65%. 27. példa N-(l-ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5--metilszulfamoil-benzamid előállítása 1 literes lombikba 125,5 g (0,434 mól) 2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert és 500 ml etilénglikolt teszünk, majd az elegyet 90 °C-ra melegít-11
