177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
15 177902 16 penként hozzáöntjük 109 g 2-metoxi-4-bróm-5-szulfamoil-benzoil-klorid 2000 ml metiletil-ketonnal készített, leszűrt oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 órát állni. A képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 146 g 250 °C olvadáspontú terméket kapunk, melyet 4 liter forró vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 200 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniát és a szuszpenziót 80 °C hőmérsékleten keverjük egy óra hosszat. Ezután 40 °C-ra hűtjük és szűrjük. A fehér kristályokat vízzel mossuk és újra szuszpendáljuk 200 ml vízben. Az elegyhez 100 ml ecetsavat adunk, aktívszénen szűrjük és 350 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammónia hozzáadásával kicsapjuk a bázist. A kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 115 g (71%) amidot kapunk, melynek olvadáspontja 202 °C. 14. példa N-(l-cikloheptil-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-4-klór--5-etilszulfonil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel, kondenzátorral és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 39 g (0,200 mól) l-cikloheptil-2-aminometil-pirrolidint és 150 ml metiletil-ketont teszünk. Az oldatot 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd részletekben hozzáadunk 55 g 2-metoxi-4-klór-5-etiIszuIfonil-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 8 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, kevés etanollal mossuk és szárítószekrényben szárítjuk. 78 g (85,5%). anyagot kapunk, mely 160—170 °C-on olvad bomlás közben. A hidrokloridot feloldjuk 500 ml forró vízben. Az oldatot 3S-es szén jelenlétében szűrjük, majd a szűrletet meglúgosítjuk 60 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal. A lecsapódott olajos terméket jégen tartjuk két napig, majd a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk. A kapott 52,5 g terméket feloldjuk 200 ml víz és 7 g ecetsav elegyében. Az oldatot 10%-osra hígítjuk és olajkorom jelenlétében szűrjük. A terméket újból lecsapjuk az oldatot meglúgosítva 130 ml IN nátrium-hidroxid oldattal. Az olajat kristályosítjuk, a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben szárítjuk. A terméket átkristályosítjuk 100 ml i-propanolból. 43 g (51%) 110 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk. 15. példa N-(l-ciklohexil-metil~3-pirrolidinil)-2-metoxi-4- -amino-5-klór-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 8 g (0,040 mól) 2-metoxi-4-amino-5-klór-benzoesavat, 50 ml acetont és 5 g (0,040 mól) trietilamint teszünk. A szuszpenziót lehűtjük és 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 5,5 g (0,040 mól) klórhangyasav-izobutilésztert. A reakcióelegyet 45 percig keverjük hőmérsékletét 0 °C és 5 °C között tartva, majd cseppenként hozzáadunk 8 g (0,044 mól) l-ciklohexil-metil-3-amino-pirrolidint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 2 óra hosszat, majd hozzáadunk 80 ml vizet és az acetont lehajtjuk. A termék a maradék vízből kristályosodik. Szűrjük és újra feloldjuk 150 ml víz és 5 ml koncentrált sósav elegyében. Az oldatot faszénen szűrjük és a szűrletet meglúgosítjuk 10 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával. A viszkózus csapadékot dekantáljuk és feloldjuk 80 ml víz és 5 ml sósav elegyében. A termék igen gyorsan feloldódik és a hidroklorid hamarosan kicsapódik. Szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. A kapott 10,4 g anyagot feloldjuk 10 ml forró vízben. Az oldatot meglúgosítjuk 10 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal, az olajos csapadékot hűtéssel kristályosítjuk. Szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. A terméket átkristályosítjuk 50 ml dietilkarbonátból. 7,7 g (53%) anyagot kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 110 °C. 16. példa N-(l-ciklopropilmetil-3-pirrolidil)-2-metoxi-4-bróm-5-metilszulfonil-benzamid előállítása a) 2-metoxi-4-bróm-5-metilszulfonil-benzoesav előállítása Keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 66 g nátrium-szulfitot, 80 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 280 ml vizet teszünk. Az elegyet 60 °C-ra hevítjük, majd részletekben hozzáadunk 92,4 g 2-metoxi-4-bróm-5-klórszulfonil-benzoesavat. A reakcióelegyet 60—70 °C-on tartjuk 3 óra hosszat, majd hozzáadunk 60 g nátrium-hidrogén-karbonátot és azt követően lassan adagolunk 106 g dimetil-szulfátot. Az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük, majd lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk. A képződött csapadékot szűrjük, leszívatjuk, szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk, majd 250 ml forró vízbe öntjük. A képződött szuszpenziót forráspontján tartva keverjük, forrón szűrjük, majd a kristályokat szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 34 g 2-metoxi-4-bróm-5-metilszulfonil-benzoesavat kapunk, melynek olvadáspontja 255—258 °C. A kitermelés 39,3%. b) N-(l -ciklopropilmetil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-4- -bróm-5-metilszulfonil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 9,3 g (0,030 mól) 2-metoxi-4- -bróm-5-metilszulfonil'benzoesavat, 70 ml acetont, 10 ml vizet és 4,2 ml (0,030 mól) 0,72 g/cm3 sűrűségű trietilamint teszünk. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 4,2 g (0,030 mól) klór-hangyasav-izobutilésztert, a reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd cseppenként hozzáöntünk 4,7 g (0,033 mól) l-ciklopropilmetil-3-amino-pirrolidint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk két órán keresztül, majd hozzáadunk 50 ml vizet és 5 ml 40%-os nátrium-hidroxidot. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott, vízben oldhatatlan olajat kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
