177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
13 177902 14 dik. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és nedvesen átkristályosítjuk 50 ml i-propil-éterből. 1,4 g anyagot kapunk. A kapott terméket feloldjuk 50 ml víz, 1 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav és 30 ml aceton elegyében, majd hozzáadunk újabb 50 ml vizet és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt vizes oldatot meglúgosítjuk 2 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával. A képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 1,2 g (13%) anyagot kapunk, mely 90 °C-on viszkózussá válva olvad. Az NMR és IR spektrumok igazolják a feltételezett szerkezetet. 11. példa N-(l-norbornil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-5-metil-szulfonil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 69 g 2-metoxi-5-metilszulfonil-benzoesavat (0,30 mól), 360 ml acetont, 120 ml vizet 30,3 g (0,30 mól) trietilamint teszünk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 40,8 g (0,30 mól) klórhangyasav-izobutilésztert. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd újra 0 °C-ra hűtjük, és cseppenként beleöntünk 58,2 g (0,30 mól) l-norbornil-2-aminometil-pirrolidint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml víz és 80 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav elegyében. Az oldatot 3S-es aktívszénen szűrjük és a szűrletet meglúgosítjuk 120 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal. A vékony olajréteget dekantáljuk, 500 ml vízzel mossuk, és forrón (60 °C körüli hőmérsékleten) feloldjuk 90 ml etilacetátban. A termék kikristályosodik. A kristályokat lehűtjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 72 g 125 °C olvadáspontú terméket kapunk. A terméket 150 ml i-propanolból átkristályosítva 62 g (51%) 132 °C olvadáspontú amidet kapunk. 12. példa N-[l-(2'-norbornil)-2-pirrolidil)-metil]-2-metoxi-4- -amino-5-etilszulfonil-benzamid előállítása 500 ml-es, keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 26 g (0,1 mól) 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesavat, 100 ml acetont, 26 ml vizet és 10 g (0,1 mól) trietilamint teszünk. Amikor a sav feloldódott, az oldatot 5 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 14 g (0,102 mól) klór-hangyasav-izobutilésztert. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, majd újra 5 °C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 20 g (0,031 mól) l-(-2'-norbomil)-2-aminometilpirrolidint, majd az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, és a viszkózus maradékot feloldjuk 200 ml víz és 50 ml ecetsav elegyében. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet meglúgosítjuk 500 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal. A terméket hűtőszekrényben szárítjuk, majd átkristályosítjuk 200 ml metanolból. A fehér kristályokat szűrjük, kevés jéghideg metanollal mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 25 g (57%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 175 °C. 13. példa N-(l-norbornil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-bróm-5--szulfamoil-benzamid előállítása a) 2-metoxi-4-bróm-5-klórszulfonil-benzoesav előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel és hűtővel felszerelt lombikba 300 ml (4,55 mól) klórszulfonsavat (sűrűsége 1,766 g/cm3) teszünk, és részletekben hozzáadunk 69,3 g (0,30 mól) 2-metoxi-4-bróm-benzoesavat. A reakció enyhén exoterm, és mire az összes benzoesavat hozzáadjuk, a reakcióelegy hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 80 °C-ra hevítjük, majd újra szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a barna oldatot lassan 2 kg apróra tört jégre öntjük. A képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-os szárítószekrényben szárítjuk 4 órán keresztül. 94 g 194 °C olvadáspontú terméket kapunk. b) 2-metoxi-4-bróm-5-szulfamoil-benzoesav előállítása 3 literes, keverővei és hőmérővel felszerelt lombikba 1290 ml 22 °Bé sűrűségű ammóniát teszünk. Lehűtjük és 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 805 g 2-metoxi-4-bróm-5-klórszulfonil-benzoesavat. A reakcióelegyet 10 °C körüli hőmérsékleten keverjük egy órán keresztül, majd az oldatot faszénen szűrjük. A szűrletet 300 ml vízzel hígítjuk és a savat 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav adagolásával kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 645 g (85%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 256 °C. c) 2-metoxi-4-bróm-5-szulfamoil-benzoil-klorid előállítása 500 ml-es, keverővei, hűtővel és hőmérővel felszerelt lombikba 183 ml tionil-kloridot (sűrűsége 1,64 g/cm3- 61 g (0,197 mól)2-metoxi-4-bróm-5-szulfamoil-benzoe)savat és két csepp dimetil-formamidot teszünk, majd az elegyet fokozatosan refluxhőmérsékletre hevítjük, és két órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a tionil-klorid felesleget csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 100 ml toluolban, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot feloldjuk 180 ml hexánban, szűrjük, 40 ml hexánnal mossuk és szárítószekrényben 2 órát szárítjuk. 62 g (96%) terméket kapunk, mely 185 °C-on bomlik. d) N-(l -norbomil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4- -bróm-5-szulfamoil-benzamid előállítása 3 literes, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 65 g (0,335 mól) l-norbomil-2- -aminometil-pirrolidint és 500 ml metiletil-ketont teszünk. Az elegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd csep-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
