177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
11 177902 12 adásával 8—9 közötti értékre állítjuk, majd a szuszpenziót 110 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenziót megsavanyítjuk 80 ml 1,18 g/cm1 * 3 sűrűségű sósavval és háromszor extraháljuk 200—200 ml éterrel. A szerves fázist csökkentett nyomáson, szárazra pároljuk. Az olajos maradékot hozzáadjuk 180 g kálium 675 ml etanollal készített, 95 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 1 óra hosszat, lehűtjük, a szuszpenziót bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját sósavval 1-re állítjuk és a szuszpenziót háromszor extraháljuk 300—300 ml éterrel. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk 250 ml petroléterből, szűrjük, leszívatjuk és háromszor mossuk 100—100 ml petroléterrel; a fehér kristályokat szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 217 g 68 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk ; ez a mennyiség a számított 77%-a. b) 2-metoxi-3-(i-propil)-5-szulfamoil-6-metil-benzoesav előállítása 4 literes, keverővei és hőmérővel ellátott lombikba 1200 ml klórszulfonsavat teszünk, majd 10 és 15 °C közötti hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 250 g (1,20 mól) 2-metoxi-3-(i-propil)-6-metil-benzoesavat. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 9 óra hosszat, majd állni hagyjuk. Ezután az elegyet cseppenként 20 literes, apróra tört jeget tartalmazó reaktorba öntjük. A reaktor tartalmát intenzíven keverjük és az adagolás folyamán időnként további jeget teszünk bele hogy a hőmérsékletet +5 °C alatt tartsuk. Összesen 10—11 kg jeget használunk fel. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd részletekben hozzáadjuk 800 ml 23%-os ammóniaoldathoz, melynek hőmérsékletét — 5 és +5 °C között tartjuk. A szilárd anyag teljes feloldódása után az oldatot állni hagyjuk majd leszívatva szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk 500 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavval, jégszekrényben tartva kristályosítjuk, szűrjük és vízzel mossuk. A fehér kristályokat szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 291 g 198 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk; ez a mennyiség a számított 84°/„-a. c) 2-metoxi-3-(i-propil)-5-szulfamoil-6-metil-benzoil-klorid előállítása 1 literes, keverővei és hűtővel felszerelt lombikba 72 g (0,25 mól) 2-metoxi-3-(i-propil)-5-szulfamoil-6-metil-benzoesavat, 250 ml kloroformot, 23 ml tionil-kloridot és 3 csepp dimetilformanidot teszünk. Az elegyet másfél óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd hozzáadunk 18 ml tionil-kloridot és további másfél órát forraljuk visszafolyatás közben. A szilárd részek teljesen feloldódnak. Az oldatot lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz 100 ml kloroformot adunk és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk. d) N-(l-cikIopropilmetiI-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-3-(i-propil)-5-szulfamoil-6-metil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 4,3 g (0,028 mól) 1-ciklopropilmetil-2-aminometil-pirrolidint és 40 ml metiletilketont teszünk. Az elegyet 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 7,6 g (0,025 mól) 2-metoxi-3- -(i-propil)-5-szulfamoil-6-metil-benzoilklorid 50 ml metiletilketonnal készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk 100 ml víz és 10 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav elegyében. Az oldatból csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószernyomokat, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet meglűgosítjuk 15 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldattal. A képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és még nedvesen átkristályosítjuk 50 ml etilaceíátból. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 125 °C; a kitermelés 24%. 9. példa N-(l -ciklopentil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-3-(i-propil)-5-szulfamoil-6-metil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 3,4 g (0,020 mól) l-ciklopentil-2- -aminometil-pirrolidint és 40 ml metiletilketont teszünk. Az elegyet +10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 5,5 g (0,018 mól) 2-metoxi-3- -(i-propil)-5-szulfamoil-6-metil-benzoilklorid 40 ml metiletilketonnal készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat reagáltatjuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékon feloldjuk 100 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavban. A gumiszerű, oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet 15 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával meglűgosítjuk. A képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és átkristályosítjuk 30 ml etilacetátból. A kristályokat szűrjük, kevés oldószerrel mossuk és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 1,3 g 196 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk; a kitermelés 17%. 10. példa N-(l-ciklohexilmetil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-3- -(i-propil)-5-szulfamoil-6-metil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 4,4 g (0,22 mól) 1-ciklohexilmetil-2-aminometil-pirrolidint és 40 ml metiletilketont teszünk. Az elegyet 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 6,1 g (0,20 mól) 2-metoxi-3- -(i-propil)-5-szulfamoil-6-melil-benzoilklorid 40 ml metiletilketonnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml víz és 10 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav elegyében. Az oldhatatlan viszkózus részt kiszűrjük és a szűrletet meglűgosítjuk 15 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával. A kisózott olajos termék lassan kristályoso5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
