177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
9 177902 10 rényben 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 29,5 g 163 °C olvadáspontú anyagot kapunk ; ez a mennyiség a számított 83,6%-a. A kapott anyagot feloldjuk 2 liter acetonitrilben és gázkorom jelenlétében szűrjük. A szűrletet állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűrjük, acetonitrillel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 67 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 180 °C. A kitermelés 74,9%. Analíziseredmények : számított : talált : N (%) 11,89 11,74 S (%) 9,07 9,19 6. példa N-(l-ciklopropil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino--5-dimetilszulfamoil-benzamid előállítása a) 2-metoxi-4-amino-5-dimetilszulfamoil-benzoesav előállítása 4 literes visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban feloldunk 300 g (1,22 mól) 2-metoxi-4-amino-5-szulfamoil-benzoesavat 735 ml víz és 365 ml (3x1,22 mól) 30%-os nátrium-hidroxidot és 308 g metilszulfátot, majd forrásig hevítjük, lehűtjük és a metilezést folytatjuk 122 ml 30%-os nátrium-hidroxid és 154 g metilszulfát, majd 61 ml 30%-os nátrium-hidroxid és 77 g metilszulfát hozzáadásával. Minden újabb adag nátrium-hidroxid és metilszulfát hozzáadása után az elegyet 15 percre forrásig hevítjük. Amikor a reakció befejeződött, az elegyhez 22 ml 30%-os nátrium-hidroxidot adunk és 30 percig refluxhőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük és aktívszénen szűrjük; a szűrletből a savat 140 ml koncentrált sósav hozzáadásával csapjuk ki. A csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 304,5 g 150 °C-on olvadó terméket kapunk, mely később áíkristályosodik 176—178 °C-on olvadó anyaggá. A terméket átkristályosítjuk 609 ml ecetsavból, szűrjük, leszívatjuk, 60 ml ecetsavval, majd vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 239 g cím szerinti fehér anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 187—189 °C; ez a mennyiség a számított 71%-a. b) N-(l-ciklopropil-2-pirrolidilmetil)-2-nietoxi-4- -amino-5-dimetilszulfamoil-benzamid előállítása 2 2 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 68,5 g (0,25 mól) 2-metoxi-4 -amino-5-dimetiIszulfamoil-benzoesavat, 740 ml vizet és 25,4 g (0,25 mól) trietilamint teszünk. Az oldatot 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 34,1 g (0,25 mól) klórhangyasav-izobutilésztert. Az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és hőmérsékletét 0 és —5 °C között tartva cseppenként hozzáadunk 42 g 1-ciklopropil-2-aminometil-pirrolidint. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 250 ml víz és 1,18 g/cm3 sűrűségű sósav elegyében, majd kétszer extraháljuk 125—125 ml metilénkloriddal. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist meglúgosítjuk 70 ml 40%-os nátrium-hidroxiddal. Olajos termék válik ki, mely lassan kristályosodik. A kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 79 g anyagot átkristályosítjuk 1975 ml etilacetátból, így 38,2 g cím szerinti terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 170 °C. 7. példa N-(l-ciklohexil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4,5--azimido-benzamid előállítása 500 ml-es, visszafolyató hűtővel ellátott lombikba 117 g (0,565 mól) 5-karbometoxi-6-metoxi-benztriazolt, 52 ml vizet és 154 g (0,565 mól+50% felesleg) 1-ciklohexil-2-aminometil-pirrolidint teszünk. A szuszpenziót vízfürdőn melegítjük, a szilárd rész gyorsan feloldódik. A melegítést 8 és fél óra hosszat folytatjuk; az oldatból ekkor vett minta teljesen feloldódik híg savakban. Ezután az oldatot 500 ml vízzel hígítjuk; a bázis gyorsan kikristályosodik. Szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 143 g 115—118 °C-on olvadó terméket kapunk; az olvadáspont nem éles. 140 g bázist szuszpendálunk 450 ml vízben és hozzáadunk 33 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavat. A hidroklorid képződése pillanatszerűen végbemegy. Az elegyet felforraljuk, a kapott oldatot szűrjük és lehűtjük. A hidroklorid sűrű massza formájában kristályosodik ki, melyet szűrünk, 50 ml jeges vízzel mosunk és szárítunk. A leszívatás lassan megy, a lepény sok vizet tart vissza. 144 g 153—155 °C-on olvadó terméket kapunk, melyet feloldunk 700 ml forró vízben és az oldatot aktívszénen szűrjük, majd a bázist 40 ml 20%-os ammónia hozzáadásával kicsapjuk. A bázis először folyékony formában válik ki, de gyorsan kristályosodik. A kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. 126 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 110—115 °C; az olvadáspont nem éles. A kapott bázist feloldjuk 250 ml i-propanolban és melegítjük. A szuszpenziót lehűtjük, szűrjük, 30 ml i-propanollal mossuk és szobahőmérsékleten, majd 50 °C-on szárítjuk. 114 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 173—174 °C. A kitermelés 56%. 8. példa N-(l-ciklopropilmetil-2-pirrclidilmetil)-2-metoxi-3--(i-propil)-5-szulfamoil-6-metiI-benzamid előállítása a) 2-metoxi-3-(i-propil)-6-metil -benzoesav előállítása 3 literes, keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 262 g (1,35 mól) o-timolsavat, 270 ml 40%-os nátrium-hidroxidot és 400 ml vizet teszünk. Az oldatot refluxhőmérsékletre melegítjük és cseppenként hozzáadunk 255 ml dimetil-szulfátot. Az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd 70 ml 40%-os nátrium-hidroxidot és cseppenként 65 ml dimetil-szulfátot adunk hozzá. 15 perc reakcióidő után az elegy pH-ját 20 ml 40%-os nátrium-hidroxid hozzá5 10 15 20 ■25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
