177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
7 177902 8 vízzel mossuk és szárítjuk. 162 g, cím szerinti terméket kapunk ; ez a mennyiség a számított 88%-a. b) 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesav előállítása 123 g 2-metoxi-4-amino-5-etiltio-benzoesavat feloldunk 542 ml forró ecetsavban. A kapott oldatot 35 °C hőmérsékletre hűtjük, majd kis részletekben hozzáadunk 185 ml 11,7 mólos hidrogénperoxidot és az elegyet 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet 40 °C hőmérsékletre hűtjük, néhány órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 10 °C hőmérsékletre hütjük. A képződött csapadékot szűrjük, leszívatjuk, ecetsavval mossuk és szárítjuk, majd feloldjuk 600 ml víz és 100 ml 20%-os ammóniaoldat elegyében. Az oldathoz 70 ml koncentrált sósavat adunk, a kivált csapadékot tartalmazó oldatot lehűtjük, szűrjük, leszívatjuk, a csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. 61,5 g cím szerinti terméket kapunk hidrátja formájában, amelynek olvadáspontja 95—100 °C. A kapott mennyiség a számított 42%-a. c) N-(l -ciklopropilmetil-2-pirrolidinilmetil)-2- -metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott lombikba 31,3 g (0,31 mól) trietilamint, 400 ml tetrahidrofuránt és 80,3 g (0,31 mól) 2- -metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesavat teszünk. Gumiszerű csapadék képződik, amely fokozatosan kisebb rögökre esik szét. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 33,6 g (0,31 mól) klór-hangyasav-etilésztert. Ezután az elegyet keverés közben 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül, majd hőmérsékletét továbbra is 0 és 5 °C közt tartva cseppenként hozzáadunk 62 g (0,40 mól) 1-ciklopropilmetil-2-aminometil-pirrolidint; sűrű csapadék képződik. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott kristályokat szűrjük, kétszer mossuk 100— 100 ml tetrahidrofuránnal és szárítószekrényben 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 137 g terméket feloldjuk forró vízben, szűrjük és a kristályokat szárítjuk ; 91 g anyagot kapunk, amely a számított mennyiség 74,3%-a. A kapott anyagot átkristályosítjuk 600 ml 90%-os alkoholból. A kristályokat szűrjük, kétszer mossuk 50—50 ml alkohollal és szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 81,5 g, cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 181 °C. A kitermelés 66,5%. Analíziseredmények: S (%), számított 8,11, talált 8,06. 5. példa N-(l-ciklopropil-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid előállítása a) 2,5-diklór-pentilamin-hidroklorid előállítása 10 literes, mechanikus keverővei, gázbevezető csővel, hűtővel és a hűtőhöz kapcsolt, kénsavval töltött elnyelető edénnyel felszerelt lombikba 1010 g (10 mól) tetrahidrofurfurilamint teszünk, majd 100—110 °C hőmérsékleten sósavgázt vezetünk a lombikba; a sósavgázt a lombikba való bevezetés előtt kénsavval töltött elnyelető edényen való átbuborékoltatással szárítjuk. A reakció kezdetben exoterm. Amikor a lombikba bevezetett és az abból eltávozó gáz mennyisége azonossá válik, a gázbevezető csövet eltávolítjuk, a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 4 liter kloroformot adunk hozzá. Ezután az elegyet 30 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 1500 ml tionil-kloridot. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd kicsapjuk a 2,5-diklór-pentilamin-hidrokloridot. A csapadékot szűrjük, kloroformmal mossuk és 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. 1512 g 160 °C olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk; ez a mennyiség a számított 78,5%-a. b) 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoilklorid előállítása 1 literes, mechanikus keverővei, csepegtető tölcsérrel és hűtővel ellátott lombikba 23,1 g (0,1 mól) 2-metoxi-5- -szulfamoil-benzoesavat, 400 ml diklóretánt és 1 ml dimetilformamidot teszünk. Keverés közben gyorsan hozzáadunk 11 ml (0,15 mól) tionil-kloridot és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk a szilárd részek teljes feloldódásáig. Ezután az elegyet 50 °C hőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a kapott kloridot vákuumexikátorban szárítjuk. 20,2 g, cím szerinti terméket kapunk, amely 167 °C-on olvad bomlás közben. Analíziseredmények: S (%), számított 14,22, talált 14,6. c) N-(2,5-diklórpentil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid előállítása 2 literes, keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és hűtővel ellátott lombikba beleöntjük 77,5 g (0,4 mól) 2,5-diklór-pentilamin-hidroklorid 500 ml diklóretánnal készített oldatát, majd hozzáadunk 112 ml trietilamint. Az elegy hőmérsékletét 20 °C-on tartva hozzáöntjük 100 g (0,4 mól) 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoilklorid 1 liter metiletilketonnal készített oldatát. A reakcióidő 1 óra; ezután a trietilamin-hidroklorid csapadékot szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A trietilamin-hidroklorid csapadékot feloldjuk 1 liter vízben. A fel nem oldódott kristályokat szűrjük és kétszer mossuk 100—100 ml i-propanollal, majd egyesítjük a szűrlet szárazra párolásakor kapott maradékkal, és az így nyert anyagot átkristályosítjuk 1600 ml i-propanolból. A kristályokat szűrjük, i-propanollal mossuk és szárítószekrényben 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 101 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 148 °C ; ez a mennyiség a számított 68,4%-a. d) N-(l-ciklopropil-2-pirrolidinilmetil)-2-metoxi-5- -szulfamoil-benzamid előállítása 250 ml-es lombikba 36,9 g (0,1 mól) N-(2,5-diklórpentil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamidot és 57 g ciklopropilamint teszünk. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 6 órán keresztül, egy éjszakát állni hagyjuk, majd újabb 5 órát forraljuk visszafolyatás közben. A kapott szuszpenziót 300 ml víz és 50 g jég keverékébe öntjük, a kapott fehér csapadékot vízzel mossuk és szárítós zek-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
