177901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8- és /vagy 9-szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H- 2-benzazepin-származékok előállítására
7 177901 8 palládium katalizátort tartalmaz (palládiumtartalma 10%), és addig hidrogénezzük, ameddig az elméletileg számított mennyiségű hidrogént felveszi. Az eiegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk ; 8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk (op.: 190—191 °C), 5 amelyet fumarátja formájában tisztítunk. A kapott benzazepin 14,4 g-ját (0,089 mól) 150 ml, 14,4 g (0,144 mól izopropenil-acetátot tartalmazó etilacetátban forraljuk visszafolyatás közben 16 órán át, majd bepároljuk; 2-acetil-8-amino-2,3,4,5-tetrahidro- 10 -lH-2'benzazepint nyerünk. A benzazepin 3,0 g-ját (0,0147 mól) feloldjuk 30 ml koncentrált sósavoldatban, és 0 °C hőmérsékleten keverjük. Hozzáadjuk 1,3 g (0,019 mól) nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát, és az így kapott diazónium- 15 sóoldatot hozzáöntjük egy —10 °C hőmérsékletű, 45 ml koncentrált sósavoldatból, 5 ml vízből és 4,5 g (0,045 mól) réz(l)kloridból álló szuszpenzióhoz, amelyet keverünk. Az eiegyet 25 °C hőmérsékleten keverjük egy óra hosszat, majd apróra tört jégre öntjük és etilacetát- 20 tál extraháljuk; 2-acetil-8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- -benzazepint kapunk. A kapott benzazepin 2,5 g-ját (0,012 mól) 10%-os sósavoldattal forraljuk visszafolyatás közben 16 órán át, lehűtjük, az oldószert lepároljuk és így 8-klór-2,3,4,5- 25 -tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, melynek olvadáspontja 305—308 °C. 3. példa 30 2,0 g (0,007 mól) a 2. példában leírttal analóg módon előállított 2-benzil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint feloldunk 20 ml toluolban, 5 °C hőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 2,0 g (0,018 mól) bróm-ciánt, 35 majd további egy órán át keverjük. Az eiegyet hexánnal hígítjuk, szűrjük és bepároljuk; 2-ciano-8-nitro-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk. A ciano vegyület 1,4 g-ját (0,0065 mól) 10 ml ecetsav 40 és 15 ml koncentrált sósavoldat elegyében forraljuk visszafolyatás közben 24 órán keresztül, ezután lehűtjük, bepároljuk és bitartarátja formájában tisztítjuk a 8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint. Olvadáspont 213,5—214,5 °C. 45 A kapott vegyület 2,0 g-ját (0,007 mól) feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, majd 20 ml, ammóniával telített tetrahidrofuránba öntjük. Az eiegyet 1 óra hosszat keverjük, szűrjük, és a kapott anyagot átkristályosítjuk, így 2-acetil-8-szuIfamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 223—224 °C. A kapott szulfamil származék 1,5 g-ját (0,006 mól) 10%-os sósavoldatban forraljuk visszafolyatás közben 8 órán keresztül, a maradékot izopropanol-etilacetát elegyből kristályosítjuk, így 8-szulfamoil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 244—245 °C. 6. példa A következő anyagokat összekeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük : 8-szulfamil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin 150 mg/kapszula, laktóz 150 mg/kapszula. Az adagolás napi háromszori egy kapszula. 7. példa A következő összetételű tablettát készítjük el : 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin 50 mg/tabletta kalcium-szulfát-dihidrát 150 mg/tabletta szaccharóz 25 mg/tabletta keményítő 15 mg/tabletta talkum 5 mg/tabletta sztearinsav 3 mg/tabletta A szaccharózt, a kalcium-szulfátot és a 2-benzazepin származékot alaposan összekeverjük és forró 10%-os zselatinoldattal granuláljuk. A megnedvesített masszát egy 6 mesh-es szitán keresztül egyenesen szárítótányérokra visszük. A granulátumot 120 °C-on szárítjuk és keresztülengedjük egy 20 mesh-es szitán, ezután összekeverjük a keményítővel, a talkummal és a sztearinsavval és tablettákká préseljük. Az adagolás naponta háromszor két tabletta. 4. példa A 2. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal 50 a különbséggel, hogy a diazotálást kénsav helyett sósavval hajtjuk végre és a kapott diazóniumsóoldatot vizes kálium-jodidhoz adjuk. Hidrolizálva a kapott eiegyet 8-jód~2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 320—324 °C. 55 5. példa 100 ml, — ■40 °C hőmérsékletű klórszulfonsavhoz 10 g 60 (0,05 mól) 2-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint adunk, 25 °C hőmérsékleten 48 óráig keverjük, apróra tört jégre öntjük, etilacetáttal extraháljuk, így 2-acetil-8-klórszulfonil-2,3,4,5-tetrahídro-lH-2-benzazepint kapunk. 65 Szabadalmi igénypont 1. Eljárás az (I) általános képletű 8- és/vagy 9-szubsztituált 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-származékok és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik — ahol az (I) képletben Rj és R2 jelentése azonos vagy különböző, és mindkettő jelenthet hidrogénatomot, halogénatomot, amino-, nitro- vagy szulfamoilcsoportot, azzal a kikötéssel, hogy mindkettő egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R[ és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport — előnyösen katalitikus hidrogénezéssel vagy brómciánnal debenzilezünk, majd a) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü-4
