177901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8- és /vagy 9-szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H- 2-benzazepin-származékok előállítására
5 177901 6 1. példa 80 g (0,5 mól) 3,4-diklórjanilint feloldunk 43 ml tömény sósavoldat és 300 ml víz elegyében, a kapott oldathoz hozzáadjuk 90 g (0,54 mól) klorál-hidrát 1200 ml vízzel készített oldatát, 571 g nátrium-szulfát 725 ml vízzel készített oldatát és 110 g (1,5 mól) hidroxilamin-hidroklorid 500 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és szűrjük; 162—164 °C-on olvadó 3,4-diklór-izonitrozo-acetanilidot kapunk. Az izonitrozo-acetanilid 360 g-ját (1,55 mól) keverés közben részletekben hozzáadjuk 1500 ml, 90 °C hőmérsékletű koncentrált kénsavhoz. Az elegyet még 30 percig keverjük, lehűtjük, apróra tört jégre öntjük és szűrjük. A szűrőlepényt feloldjuk 2 N nátrium-hidroxid oldatban, az oldatot szűrjük, megsavanyítjuk, ecetsavoldattal és szűréssel elválasztjuk a 246—248 °C olvadáspontú 4,5-diklór-izatint. A 4,5-diklór-izatin 220 g-ját (1 mól) szuszpendáljuk 1000 ml etilacetátban és hozzáadunk 172 g (1 mól) m-klór-perbenzoesavat, keverjük, szűrjük és mossuk; diklór-izatinsavanhidridet kapunk, melynek olvadáspontja 268—271 °C. A kapott anhidrid 150 g-ját (0,65 mól) 750 g száraz metanolban szuszpendáljuk és nátrium-metiláttal kezeljük. Az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, ezalatt a szén-dioxid fejlődés befejeződik. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, ecetsavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. 5,6-diklór-antranilsav-metilésztert kapunk. A nyers antranilátot hidrokloriddá alakítjuk, amelynek olvadáspontja zárt kapillárisban 180—183 °C. 108 g (0,425 mól) 5,6-diklór-antranilsav-metilészter-hidrokloridot feloldunk 200 ml aceton és 120 ml tömény sósavoldat elegyében, amelyhez 120 g jeget adtunk, az elegyet keverjük, lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 31 g (0,45 mól) nátrium-nitrit 70 ml vízzel készített oldatát. Az elegyhez 40 g (0,47 mól) metil-akrilátot és 8 g (0,08 mól) réz(I)kloridot adunk, és 10 °C hőmérsékleten keverjük a nitrogénfejlődés megszűnéséig. Ezután az elegyet 25 °C hőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, benzollal extraháljuk, az extraktumokat konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk: 2-klór-3- 2[(2-karbometoxi-3,4-diklór)-fenil]-propionsav-metilésztert kapunk. A kapott propionát 117 g-ját (0,36 mól) feloldjuk 500 ml ecetsav-oldatban, 90 °C hőmérsékleten keverjük és igen finomra őrölt cinkport adunk hozzá részletekben a reakció teljes lejátszódásáig. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, majd megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és bepároljuk: 3-[(2-karbometoxi-3,4-diklór)-fenil]-propionsav-metilésztert kapunk, amelynek forráspontja 170— 190 °C/3 Hgmm. 37 g (0,127 mól) propionátot feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, majd redukáljuk 8,8 g (0,23 mól) lítium-[tetrahidro-aluminát(III)]-tal először 0 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat, majd 25 °C hőmérsékleten 40 óra hosszat. Ezt követően az elegyet 0 °C-ra hűtjük, etil-acetátot, majd vizet adunk hozzá, és sósavoldattal kezeljük, a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, így 3-[(3,4~diklór-2-hidroxi-metil)-fenil]-propanolt kapunk. A kapott propanol 27 g-ját (0,115 mól) feloldjuk 360 ml kloroform és 58,5 g (0,48 mól) N,N-dímetil-anííin elegyében, amelynek hőmérsékletét keverés közben 0 °C-on tartjuk. Egy óra múlva 62 g (0,53 mól) tionilkloridot adunk az elegyhez, 3 °C-on keverjük 1 óra hosszat, majd visszafolyatás közben forraljuk további 4 órát. Az elegyet ezután lehűtjük, apróra tört jégre öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva 3-[(2-klórmetil-3,4-diklór)-fenil]-propil-kloridot kapunk. A kapott propil-klorid 30 g-ját (0,11 mól) és 35,5 g (0,33 mól) benzilamint feloldunk 150 ml benzolban, visszafolyatás közben forraljuk 2 napon át, az oldószert bepárlással eltávolítjuk és 95 °C hőmérsékleten tartjuk az anyagot 6 óra hosszat. Az elegyet vízzel hígítjuk majd toluollal extraháljuk, így kinyerjük a 2-benzil-8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-l H-2-benzazepint, amelyet hidrokloridja formájában tisztítunk; olvadáspontja 198—199 °C. A 2-benzazepin származék 3,06 g-ját (0,01 mól) benzolban oldjuk, keverjük, bróm-ciánt adunk hozzá, viszszafolyatás közben forraljuk majd bepároljuk, így 2- -ciano-8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 132,5—134 °C. A 2-ciano-8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin 2,1 g-ját (0,009 mól) 50 ml ecetsav és 5 ml koncentrált sósav elegyében forraljuk visszafolyatás közben 24 órán keresztül, majd bepároljuk, a maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 8,9-dikiór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 266—268 °C. 2. példa 206 g (0,93 mól) 3-[(2-karbometoxi)-fenil]-propionsav-metilésztert feloldunk 2000 ml koncentrált kénsavban, —10 °C-ra hűtjük és keverjük, és hozzáadunk 84 g (1,0 mól) nátrium-nitrátot. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, ezalatt 25 °C-ra melegszik fel, majd apróra tört jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot mosva, szárítva és bepárolva nyers 3-[(2-karbometoxí-4-nitro)-fenil]-propionsav-metilésztert kapunk. A kapott 3-[(2-karbometoxi-4-nitro)-fenil]-propionsav-metilészter 26,7 g-ját (0,1 mól) feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban, az oldatot keverjük és hozzáadunk 250 ml tetrahidrofurános diborán oldatot, amely 0,25 M-os. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 16 órán át, lehűtjük, metanolt adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot 10%-os sósavoldattal melegítjük 15 percig, lehűtjük, éterrel extraháljuk, és az éteres oldatot bepárolva 3-[(2-hidroxímetil-4-nitro)-feníl]-propanolt kapunk. A kapott propanol 100 g-ját (0,475 mól) feloldjuk 11 piridinben, 0 °C-ra hűtjük és keverés közben hozzáadunk 120 g (1,05 mól) metánszulfonil-kloridot. Az elegyet 15 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartva keverjük 4 órán keresztül, majd vízre öntjük, sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk; a propanol dimezilészterét kapjuk. A kapott dimezilát 70 g-ját (0,19 mól) feloldjuk 600 ml dimetilformamidban, hozzáadunk 120 g (1,12 mól) benzil-amínt, 16 órán keresztül keverjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk; nyers 2-benzil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-bezazepint kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk. A 2-benzazepin 24,4 g-ját (0,086 mól) feloldjuk 200 ml ecetsavoídatban, amely 3 g, aktív szén hordozóra felvitt 5 10 15 20 25' 30 35 40 45 50 55 60 65 3
