177901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8- és /vagy 9-szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H- 2-benzazepin-származékok előállítására
3 177901 4 anilinnal és tionil-kloriddal reagáltatva ciklizáljuk, majd benzilaminnal kezeljük és így a (II) általános képletű 8-, 9- vagy 8,9-szubsztituált 2-benzil~2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint kapjuk, amelyet bróm-cianiddal és savval reagáltatva a kívánt 8-, 9- vagy 8,9-szubsztituált 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint nyerjük. A 2-benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel is eltávolíthatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatban alkalmazható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóit ismert módszerekkel állítjuk elő. A bázist a szervetlen vagy szerves savval valamely vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban vagy etanolban reagáltatjuk, és a kapott sót az elegy betöményítésével és hűtésével nyerjük ki, vagy egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etiléterrel vagy kloroformmal kicsapjuk. Ilyen savaddíciós sók például a maleinátok, a fumarátok, a benzoátok, az aszkorbátok, a 4,4'-metilén-di(3-hidroxi-2-naftolsav)-val képzett sók, a szukcinátok, a bisz(metilén)szalicilátok, a metánszulfonátok, az etándiszulfonátok, a benzolszulfonátok, az acetátok, a propionátok, a tartarátok, a szalicilátok, a citrátok, a glukonátok, a laktátok, a malonátok, a fenilglikolátok, a cinnamátok, a citrakonátok, az aszpartátok, a sztearátok, a palmitátok, az itakonátok, a glikolátok, a p-aminobenzoátok, a glutamátok, a teofillin-acetátok, a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, a ciklohexílszulfamátok, a foszfátok és a nitrátok. A 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin ismert vegyület [J. Chem. Soc. Perkin I, 782—783 (1973)]. A találmány szerinti vegyületek in vitro hatékonysága a feniletanolamin-N-metiltranszferáz működésének gátlásában különböző koncentrációk alkalmazása mellett Pendleton és Snow módszerével határozható meg [Molecular Pharmacology, 9, 718—725, (1973)]. A találmány szerinti 2-benzazepin vegyületek vizsgálata során kapott eredményeket az ismert 7-klór-vegyületek hatásával összehasonlítva az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat Feniletanolamin-N-metiltranszferáz működésének in vitro gátlása (%) Vegyület In vitro gátlás %-os értéke 10-4 M 10-6 M koncentrációban 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- -benzazepin (ismert vegyület) 96 21 8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2--benzazepin 99 76 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2--benzazepin 99 96 A kísérleti eredményekből látható, hogy mind a 8- -klór- mind pedig a 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- -benzazepin (utóbbi a találmányunk szerinti új vegyületek közül a leghatákonyabb) hatásosabb inhibitora a feníletanoíamin-N-metiltranszferáznak, mint az ismert 7-klór vegyület. A találmányunk szerinti vegyületek in vivo hatását is meghatároztuk egereken, hét egymást követő napon 50 mg/testsúlykilogramm napi dózis alkalmazása mellett. A nőstény egereknek orálisan adagoltuk a tiszta hatóanyagot vagy az azt tartalmazó gyógyszerkészítményt hét napon keresztül naponta kétszer. Nyolcadik nap reggel megkapták az utolsó adagot, majd két órával később az egereket megöltük, mellékveséjüket kivettük és fluorometriás módszerrel meghatároztuk epinefrin és norepinefrin tartalmát. Az alkalmazott hatóanyagot hatásos feniletanolamin-N-metiltranszferáz-inhibitomak tekintettük, ha jelentősen csökkentette (0,05 alá) a mellékvesében az epinefrin/norepinefrin arányt [Pendleton, R. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 190, 551—562 (1974)]. A találmány szerinti vegyületek leghatékonyabbika, a 8,9-diklór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- -benzazepin 25 mg/testsúlykilogramm napi dózisban alkalmazva 0,001 alá csökkentette az epinefrin/norepinefrin arányt. A találmány szerinti, feniletanolamin-N-metiltranszferáz működését gátló gyógyszerkészítmény egy (I) általános képletű hatóanyagból és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóból áll. A hatóanyagnak a kívánt hatás kifejtéséhez megfelelő mennyiségben kell jelen lennie a készítményben; a készítmény hatóanyagtartalma előnyösen 50—1000 mg/egység, ezen belül is általában 100—500 mg/egység mennyiségben alkalmazzuk. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú. Szilárd hordozóként alkalmazhatunk például laktózt, magnéziumsztearátot, terra albát, szukrózt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agart, pektint vagy akáciagumit. A szilárd hordozóanyag mennyisége tág határok közt változhat, de előnyösen 25 mg és 1 g közt van. Folyékony hordozóként alkalmazhatunk például szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat, propilénglikolt, 200— 400 mólsúlyú polietilénglikolt és vizet. A hordozó vagy hígítóanyag tartalmazhat valamilyen ismert felszívódást lassító anyagot is, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot önmagában vagy valamilyen viaszszal keverve. A gyógyszerkészítmény lehet például tabletta, kapszula, por, szirup, emulzió, steril, injekcióként beadható folyadék, folyékony szuszpenzió vagy oldat. A gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel — például granulálással és préseléssel vagy a hatóanyag megfelelő feloldásával — állíthatjuk elő. Állatgyógyászati célokra a hatóanyagot általában 100—2000 mg, előnyösen 200—1000 mg napi dózisban alkalmaztuk testsúlykilogrammra számítva. A legelőnyösebb adagolás naponta kétszer vagy háromszor azonos adag beadása. Az állatgyógyászati készítmények a hatóanyag megfelelő mennyiségén kívül valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeket belsőleg kell alkalmazni, parenterálisan vagy még előnyösebben orálisan adagolva. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni anélkül, hogy az oltami kört a példákra kívánnánk korlátozni. A találmány szerinti eljárás 75—90% kitermeléssel hajtható végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
