177899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-tienil- és furil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
13 177899 14 elegyét szobahőmérsékleten másfél óra hosszat reagáltatjuk. Még 3,1 ml trifluoridot adunk hozzá, miután az elegy szobahőmérsékleten egész éjjel állt. A kapott 1- (5'-karbometoxi-2'-furil)-3-benzil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-benzazepin-terméket izoláljuk és a fenti példákhoz hasonló módon tisztítjuk. Az anyagot 7,8- -dihidroxi-vegyületté demetilezzük és a fent leírt módon debenzilezzük, és így l-(5'-karbometoxi-2'-furil)-7,8- -dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hemifumarát-hidrátot kapunk. Op.: 198—200 °C (bomlik). 11. példa 5,5 g (18 mmól) 7,8-dimetoxi-l-(5'-metil-2'-tienil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 120 ml etilformiátban oldunk és visszafolyató hűtő alatt 24 óráig melegítjük. 50 ml etiléter hozzáadása után a reakcióelegyet háromszor 36 ml 3N sósavval, kétszer 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd nátrium-karbonáttal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a szárítószer és az oldószer eltávolítása után bepároljuk, és így 4,8 g olajos N-formil-származékot kapunk. 12. példa 120 ml argon alatt levő etiléterhez 2,15 g lítium-alumínium-hidridet adunk, majd 4,7 g (14,2 mmól) N-formil származék (11. példa) 80 ml benzollal képezett oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 5 óráig mérsékelten melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és a hidrid feleslegét 6 ml metanol 25 ml éterrel képezett elegyével, 2,15 ml vízzel, 2,15 ml 10%-os lúggal és 6,45 ml vízzel bontjuk el. A kapott terméket szűréssel távolítjuk el. A szűrletet bepároljuk, a kapott olajat etilacetátban felvesszük és 3N sósavval alaposan extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, éterrel mossuk, pH=8 értékre meglúgosítjuk és etilacetáttal alaposan extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk. A szárítószer és az oldószer eltávolítása után 3,6 g l-(5'-metil-2-tieni1)-3-metil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. A fenti terméket metanolban oldjuk és éteres sósavat adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra desztilláljuk, és így 7,8-dimetoxi-l-(5'-metil-2'-tienil)-3- -metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk, amelyet metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítunk, a hidroklorid olvadáspontja 227 228 °C. Ha a 12. példában szereplő eljárásokat l-(2'-tienil)-, l-(3'-tienil)- vagy l-(2'-furil)-származékokkal végezzük, akkor 7,8-dimetoxi-l-(2'-tienil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot, 7,8-dimetoxi-l-(3 - -tienil)-3~metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot vagy 7,8-(2'-furil)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hemi-fumarátot kapunk. Az éterek fenti módon leírt hasításával a három megfelelő dihidroxi-származékot kapjuk. 13. példa Készítmények előállítása: Összetétel mg/kapszula 7,8-Dihidroxi-l-(5'-metil-2'-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -bezazepin savaddíciós só formájában 125 (szabad bázis) Magnézium-sztearát 2 Laktóz 200 A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és kemény zselatin kapszulába helyezzük. Ezeket a kapszulákat orálisan adagoljuk, a kezelés szükség szerint naponta 1—5 alkalommal történik a dopaminerg hatás kifejtésének megfelelően. Összetétel mg/tabletta 7,8-Dihidroxi-l-(2'-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin savaddíciós só formájában 200 (szabad bázis) Kukoricakeményítő 30 Polivinil-pirrolidon 12 Kukoricakeményítő 16 Magnézium-sztearát 3 Az első két komponenst alaposan összekeverjük és granuláljuk. A kapott granulákat szárítjuk, a fennmaradó kukoricakeményítővel és magnézium-sztearáttal összekeverjük, és tablettákká préseljük. Az így előállított kapszulákat vagy tablettákat állatnak vagy embernek orálisan adagoljuk a központi dopamin-receptorok vagy a perifériális dopamin-receptorok stimulálására, hogy alacsony vérnyomást idézzünk elő vagy a Parkinson-kór tüneteit kezeljük a fent megállapított dózishatárok között. Az (1) általános képlethez tartozó más vegyületek is hasonló módon kerülnek kikészítésre, és gyógyászati készítményeket állítunk elő belőlük. Az (I) általános képletű vegyületek jelentős képviselői azok a vegyületek, ahol R jelentése benzil- vagy 1—5 szénatomos alkil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom, R2 és R3 mindegyike jelenthet hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkil-csoportot, R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport és X jelentése oxigén- vagy kénatom. Ebben az alcsoportban különösen azok előnyösek, amelyekben R jelentése metil-csoport, R, hidrogénatom, R2 és R3 jelentése azonos, hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 5'-metil-csoport és X kénatomot jelent. A fenti csoporthoz tartozó vegyületek különösen vérnyomáscsökkentő hatásuk miatt hasznosak, amellyel arteriális alacsony vérnyomást és velejáróként bradycardiát idéznek elő. Ezt a hatást érzéstelenített spontán magas vérnyomású patkányokon mutatjuk be. Ezeket a patkányokat SHR jelöléssel látjuk el. Ebben a farmakológiái módszerben fejlett hím SHR patkányokat használunk, amelyek körülbelül 350—400 g súlyúak és amelyeket 65 mg/kg pentobarbitál-nátriummal érzéstelenítünk intraperitoneálisan. A tracheába kanült vezetünk be és a patkányokat spontán hagyjuk lélegezni. Egy kanült tartalmazó nyaki verőérből mérjük a pulzatil artériás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
