177899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-tienil- és furil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
15 177899 vérnyomást, és Statham transzduktort (P23AA) használunk. Az átlagos artériás vérnyomást a diasztolis vérnyomás plusz V3 pulzusnyomásként számítjuk ki. A szívfrekvenciát kardiotachométerrel követjük nyomon. Jegyezzük a fázisos artériás vérnyomást és a szívfrekvenciát, ehhez többcsatornás oszcillográfot használunk. A gyógyszeroldatokat a farokvénán keresztül adagoljuk, amelybe kanült vezetünk be. Körülbelül 10 percet hagyunk elmúlni a sebészeti beavatkozás után a készítmény kiegyensúlyozására. Az egyensúlyozási periódus után a közvetlenül mérhető paramétereket ellenőrizzük. Ezután minden patkány 1 mcg/kg tesztvegyületet kap kezdeti dózisként. Feljegyezzük az artériás vérnyomást és a szívfrekvencia-válaszokat, és a kontrollértékhez képest bekövetkezett abszolút változásként fejezzük ki, amely kontrollértéket közvetlenül az injekció előtt állapítottunk meg. Ezt a folyamatot 5— 10 perces intervallumokban megismételjük, a tesztvegyület dózisszintjeit növeljük, mindaddig, ameddig minden patkány 1, 3, 10, 30, 100, 300 és 1000 mcg/kg dózist kapott. A következő táblázat az érzéstelenített SHR patkányokon a fenti módszer szerint kapott átlagos artériás vérnyomást és szívfrekvencia-válaszokat tartalmazza; a fenti eljárásban 3 patkány intravénásán 7,8-dimetoxi-3-metil-l-(5'-metil-2'-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepint kapott hidroklorid-só formájában (a dózisok a szabad bázisra vonatkoznak mcg/kg egységben kifejezve). Táblázat Az átlagos artériás vérnyomás-változás (Hgmm) 1 mcg/kg 3 mcg/kg 10 mcg/kg 30 mcg/kg +5,6"±1,3 +10,0 ±1,1+7,3 ±1,7 -21,6 ±11,3 100 mcg/kg 300 mcg/kg 1000 mcg/kg-88,0 ±7,9 -75,0 ±7,2 -67,2 ±4,4 A szívfrekvenciában bekövetkezett változás (verés/perc) 1 mcg/kg 3 mcg/kg 10 mcg/kg 30 mcg/kg-4,6 ±1,7 -1,0 ±1,5 -0,6 ±2,8 -73,6 ±25,4 100 mcg/kg 300 mcg/kg 1000 mcg/kg-174 ± 29,7 -144 ± 30,8 -98 ± 25,2 A fenti vegyülettel tehát 30—1000 mcg/kg dózishatárok között —88 Hgmm maximális vérnyomáscsökkenést és —174 verés/perc maximális szívfrekvenciacsökkenést sikerült elérni. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R jelentése hidrogénatom, benzil-, 1—5 szénatomos alkil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom, R2 és R3 hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, cianometil-, metil- vagy karbometoxi-csoport és 5 X jelentése oxigén- vagy kénatom — vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R jelentése hidrogénatom, R2 és R3 1—5 szén-10 atomos alkil-csoport, Rt és X jelentése a tárgyi kör szerinti és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R, Rls R2, R3, R4 és X jelentése a fenti — dehidratáló szerrel, előnyösen sósavval, kénsavval vagy polifoszforsavval 15 gyűrűbe zárunk, vagy b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására •— ahol R2 és R3 1—5 szénatomos alkil-csoport és Rj, R, R4 és X a tárgyi kör szerinti — valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése hidrogénatom, 20 1—5 szénatomos alkil-csoport vagy benzilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, R4 jelentése hidrogénatom, metil-, cianometil- vagy 25 karbometoxicsoport — legalább 1 ekvivalens savkatalizátor jelenlétében reagáltatunk, kívánt esetben a jelenlevő benzilcsoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk és/vagy a 3-as helyzetben egy alkilezőszerrel, előnyösen etilénoxiddal, egy rövid szénláncú alkilhalogeniddel N-alki-30 lezésnek és/vagy bórtribromiddal O-dezalkilezésnek, és/vagy valamely savval sóképzésnek vetünk alá egy kapott terméket. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R helyén metilcsoportot 35 és X helyén kénatomot tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy R helyén metil-csoportot,Ri helyén hidrogénatomot, R2és R3 helyén metil-cso-40 portot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy R4helyén 5'-metil-csoportot,X helyén kénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű 45 vegyületet hidrokloriddá vagy metán-szulfonáttá alakítjuk. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — R, Rt, R2, 50 R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus sóját a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy vivőanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 16 Egy lap képletekkel A kiadásért felül « Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója S3.6813.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
