177899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-tienil- és furil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
11 177899 12 -3-benzazepint kapunk olaj formájában (termelés: 83,3%), op.: (HC1) 227—228 °C. Hasonlóan kapjuk tiofénből és furánból az l-(2'-tienil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5- -tetrahidro-lH-3-benzazepintés az l-(2'-furil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint. 5. példa 4,6 g (15 mmól) l-(5'-metiI-2'-tienil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-lH-benzazepint 45 ml metilén-kloridban, argonban feloldunk. Az oldatot metanol jégfürdővel — 12 °C-ra hűtjük és 1 g/5 ml 78 ml bórtribromid metilén-kloridos elegyét adjuk hozzá lassan. A kapott sötétbarna oldatot lassan 1 óráig szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és csökkentett nyomáson bepároljuk, barna maradékot kapunk. Ezt a maradékot lehűtjük 0 °C-ra, lassan metanolt adunk hozzá, majd bepároljuk. Ezt az eljárást ötször megismételjük, és a kapott sötétbarna gumit vízben feloldjuk és Supercel szűrőn keresztül szűrjük. A szűrletet liofilizáljuk és így sárgás port kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. Kloroform és metanol 9: 1 arányú elegyével eluálva 2,4 g tiszta l-(5'-metil-2'-tienil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk (op.: 169 °C, bomlik). Analízis a C15Hi7N02S.HBr.3/4 H20 képlet alapján: számított: C=48,72%, H=4,91%, N=3,78%, talált: C=48,86%, H=4,84%, N=3,87%. Hasonló módon kapjuk a 4. példa szerinti 7,8-dimetoxi-vegyületekből a 7,8-dihidroxi-l-(2'-tienil)- és a (2'-f uril)-származékokat. 6. példa 10,2 g (0,056 mól) homoveratrilamin és 5,9 g (0,053 mól) 2-epoxietil-furán elegyét összekeverjük és egész éjjel gőzfürdőn melegítjük, majd az 1. példában leírt módon feldolgozva N-[ß-hidroxi-ß-(2'-furil)-etil]-homoveratrilamint kapunk kristályos termék formájában, amelyet etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítunk; a termék 90 °C-on olvad. 2,9 g fenti furil-amino-alkoholt 30 ml trifiuorecetsavban szobahőmérsékleten éjjel ciklizálunk. A fekete elegyet 20 ml ammónium-hidroxid/300 ml jég elegyébe öntjük, és 40 ml etilacetátot és további ammóniát adunk hozzá, amíg a pH 9 értékű nem lesz. Az egyesített szerves réteget és a további extraktumokat nátrium-karbonát-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepárlással eltávolítjuk, majd a szárítószert is eltávolítva 2,51 g olajos 1- -(2'-furil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. Ez az anyag azonos a 7. és 8. példában leírt N-benzil-származék katalitikus hidrogénezéssel kapott termékével, ahol palládium/aktív szén katalizátort használtunk metanolban, 50 °C-on. 7. példa 20,1 g (64 mmól) l-hidroxi-N-benzil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin 130 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 14 g (0,2 mól) furánnal és 16 ml éteres bórtrifluoríddal kezeljük. Éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet koncentrált ammónium-hidroxiddal és jéggel kevertetjük. A metilénklorid fázist elválasztjuk és 1M foszforsavval extraháljuk. A savas extraktumokat semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk. A szárított extraktumokat bepárolva 19,8 g nyers [l-(2'-furil)-3-benziI-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin]-terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. 8. példa 14,2 g (0,12 mól) a 7. példa szerint előállított N-benzil-termék metilén-kloridos oldatát 145 ml (1 g/5 ml) bóftribromid-metilén-klorid-eleggyel reagáltatjuk szobahőmérsékleten 1,25 óra hosszat. A kívánt l-(2'-furil)-3-benzil-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint a fent leírt módon izoláljuk. A vegyületet hidrogenolízissel a 6. példában leírt módon debenzilezzük, és így termékként l-(2'-furil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. A termék hemi-fumarát-sóját metanolban állítjuk elő és vízből kristályosítjuk át (op. : 267 °C, bomlik). Analízis a C14H15N03.V2 C4H404.V4 H20 képlet alapján: számított: C=62,43%, H=5,73%, N=4,56%, talált: C=62,78%, H=6,14%, N=4,52%. 9. példa Három egyforma oldatot készítünk, amelyek mindegyike 0,31 g (1 mmól) l-hidroxi-3-benzil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin 2 ml bórtrifluoridéterátot tartalmazó metilén-kloridos oldatából áll. Az oldatokat furán feleslegével, 2-metil-furánnal, illetve 2-cianometil-furánnal reagáltatjuk szobahőmérsékleten egész éjjel. Az egyes oldatokat ammónia oldatába öntjük, izoláljuk, majd szilikagélen engedjük keresztül. A szilikagéles rétegkromatografálás során ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk, és a kapott Rf értékek: 0,68, 0,70 és 0,43, a kiindulási anyagé 0,14. Ezek a 2'-furil-, 5'-metil-2'-furil- és 5'-cianometil-2'-furil-származékok, amelyeket kívánt esetben debenzilezünk és demetilezünk, ekkor l-(2'-furil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, illetve ennek metilfuril- vagy cianometilfuril-megfelelőjét. Ha a fenti reakciót a 4. példa szerint előállított N-metil-homoveratrilaminból kapott l-hidroxi-3-metil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinnel és 2-metil-tiofénnel megismételjük, akkor termékként l-(5'-metil-2'-tienil)-3-metil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. A fent leírt módon végrehajtott demetilezéssel l-(5'-metil-2'-tienil)-3-metil-7,8- -dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot állíthatunk elő. 10. példa 7,9 g (25,2 mmól) l-hidroxi-3-benzil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 6,35 g (50,4 mmól) metil-furoát és 6,2 ml (50,4 mmól) bórtrifluorid-éterát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
