177898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emidinofoszfonát-származékok előállítására
5 177898 6 (9) általános képletnek felel meg. Ezt azután a 3 egységgel kapcsoljuk, így az lalb23 egységkombinációhoz jutunk, amely olyan (1) általános képletnek megfelelő amidinofoszfonátot képvisel, amelyben az R4 csoport hidrolízissel hidrogénatommá alakítható. Más változat szerint az la2 és lb2 egységkombinációkat a 3 egységgel kapcsolhatjuk össze, vagy a 23 egységkombinációt az la vagy lb egységgel kapcsolhatjuk, és ily módon az la23 és lb23 egységkombinációkat kapjuk, amelyeket tovább kapcsolhatunk az lb és az la egységekkel az R4 csoportnak hidrogénatommá való alakítása előtt vagy után. A 3 egységből leszármaztatott R4 szerves csoport hidrogénatommal való hidrolitikus lecserélését ehhez a vegyülethez való kapcsolást követően bármelyik állapotban végezhetjük. A kapcsolási reakciókat a foszfonát-csoport bevitelével a 3 egység segítségével valósítjuk meg az előtt vagy az után, hogy egyik vagy mindkét amin-csoportot bevittük az la és lb egységekkel, a végeredmény ugyanaz marad, így a különböző lehetséges sorrendek kémiailag egyenértékűek. A 2 egység olyan kémiai ekvivalensekre is kiterjed, amelyek alkalmazhatók helyette, azaz az SA csoportok helyettesíthetők rövid szénláncú alkoxi-, ariloxi- vagy metilszulfinil-csoportokkal. Kémiai ekvivalensek használata a találmány körébe tartozónak tekinthető. Olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, ahol p jelentése 1, az eljárás első lépésében valamely (7) általános képletű vegyületet egy XPO(OR3)(OR4) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X halogénatom, R3 és R4 mindegyike pedig rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú-alkil)-csoport. A találmány szerinti eljárással lehetővé válik az is, hogy olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol p jelentése 1, a Hét—CH2Z(CH2)2NH—, R1N=, —CNR2— és a —PO(OR3)(OR4) általános képlettel ábrázolható egységeket megfelelő sorrendben a Hét—CH2Z(CH2)nNH2, R*NH2, (AS)2C=NR2 és XPO(OR3)(OR4) vegyületekkel hozzuk össze, ahol X halogénatom és R4 rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport. Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületben —(CH2)2— csoportot alkot együtt az R1 és R2 szubsztituens, akkor nem létezik megfelelő különálló lb és 2 egység, hanem ezek R1N=CNR2— általános képletű egyetlen egységet alkotnak* amely az R1NHC(SA)= =NR2 általános képletű vegyületből származik, és amelyet a fent leírt 3 egységgel reagáltatunk, majd az la egységgel hozunk reakcióba, vagy az (1) általános képletű vegyületet a megfelelő kémiai ekvivalensekkel formáljuk fordított sorrendben, és az R4csoportot ismét hidrogénné alakíthatjuk a 3 egység kapcsolását követően bármikor. Az XPO(OR3)(OR4) általános képletű vegyületben X jelentése előnyösen klóratom. Ilyen vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy valamely POX3 foszforilhalogenidet egyenértékű mennyiségű R3OH vagy R4OH alkohollal reagáltatunk egyenértékű mennyiségű megfelelő bázis, így tercier amin, például trietilamin vagy piridin jelenlétében. A második észterező csoportot úgy visszük be a termékbe, hogy egy második halogénatomot hasonló módon kicserélünk, vagy abban az esetben, ha R3 és R4 jelentése ugyanaz, két egyenértéknyi mennyiségű alkoholt és bázist használhatunk a két észterező csoportnak egyetlen lépésben való bevitelére. Az la, lb és 2 egységeknek megfelelő vegyületek ismert módon állíthatók elő. Olyan kapcsolási reakciókat, amelyeknél olyan vegyületeket alkalmazunk, ahol az SA csoportot amino(vagy imino)-csoporttal helyettesítettük vagy ahol a 3 egységet használtuk, ismert módszerekkel végezhetjük. A 3 egység helyett olyan vegyületet is használhatunk, amelynek a szerkezete azonos azzal az eltéréssel, hogy X jelentése hidrogénatom, és ezt vizes nátrium-hidroxidból és széntetrakloridból álló kétfázisú rendszerben a megfelelő, 2 szerkezeti egységet tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk. így olyan anion képződik kezdetben, ahol az X szubsztituenst negatív töltés helyettesíti, és ez reagál a széntetrakloriddal, amelynek eredményeként olyan klórvegyületet kapunk, amely a 3 egységnek felel meg. Az R4 csoportnak rövid szénláncú alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoportból hidrogénné való alakítását olyan körülmények között végezhetjük, amelyek nem támadnak meg más jelenlevő csoportokat. Abban az esetben, ha az átalakítást olyan vegyületen hajtjuk végre, amelyben valamennyi szerkezeti egység jelen van, a helyettesítést vizes savval, például vizes hidrokloriddal vagy hidrobromiddal végzett hidrolízissel végezhetjük. Szelektív hidrolízis R4 helyettesítésére az R3 helyettesítése nélkül szintén könnyű, mert a második észtercsoport eltávolítása nagyon nehezen végezhető el. Az R3 és R4 csoportokat úgy választjuk meg, hogy a kívánt csoport marad. A benzil-csoport sokkal könnyebben lehasítható hidrogén-bromiddal, mint az etil-csoport, így olyan vegyületeket, ahol R3 etil-csoport és R4 hidrogénatom, úgy kaphatunk, hogy a benziletilésztert hidrogén-bromiddal reagáltatjuk. A mono-etilésztert úgy állíthatjuk elő, hogy a dietilésztertnátrium-jodiddal reagáltatjuk vizes acetonban. A gyógyászatiig hatásos (1) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R4 hidrogénatom. Az aktív vegyületek blokkolják a H2-hisztamin-receptorokat, azaz ezek a vegyületek gátolják a hisztamin olyan biológiai akcióit, amelyeket a burimamid nem gátol. Ezek a vegyületek például gátolják a hisztamin által stimulált gyomorsavnak uretánnal elkábított patkányok átöblített gyomorüregéből való kiválasztását 0,5—256 mikromól/kg-os adagoknál intravénás beadás esetén. E vegyületek H2-hisztamin-antagonista hatását az is mutatja, hogy képesek gátolni a hisztamin egyéb olyan hatását, amelyeket a Hrhisztamin-receptorok nem közvetítenek, így például gátolják hisztaminnak izolált tengerimalacszívpitvarra és izolált patkány-uterusra kifejtett hatását. E hatóanyagok gátolják a gyomorsav alapvető kiválasztását és a pentagasztrin vagy a táplálék által stimulált szekréciót is. Hagyományos kísérleteknél, így az elkábított macska vérnyomásának a mérésénél, 0,5— 256 mikromól/kg-os adagok intravénás beadása esetén a vegyületek gátolják a hisztamin értágító hatását. E hatóanyagok aktivitását a gyomorsavkiválasztás 50%-os gátlása mutatja elkábított patkányoknál, és a hisztaminnal kiváltott tachycardia ugyancsak 50%-os gátlása szemlélteti izolált tengerimalac szívpitvaron (10 ~4 mólnál kisebb). Az olyan (1) általános képletű gyógyászatilag hatásos vegyületek, ahol R4 hidrogénatom, gyógyszerészeti készítmények előállítására használhatók. Ezek a készítmények valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és az (1) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmaznak belső só vagy valamely gyógy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
