177898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emidinofoszfonát-származékok előállítására
7 177898 8 szerészetileg elfogadható addíciós só, így gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott addíciós só vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható bázissal képezett só alakjában. Ilyen addíciós sók a hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval és maleinsavval alkotott sók, és hagyományos módszerekkel készíthetők a megfelelő belső sókból, például ezeket savval kezeljük rövid szénláncú alkanolbanvagy ioncserélő gyantát használunk a kívánt sónak közvetlenül, vagy különböző addíciós sókból való előállítására. Bázisokkal alkotott sókat, például a nátrium- vagy káliumsókat, szokásos úton a belsősó forma semlegesítésével készítünk. A gyógyszerészeti vivőanyag szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd vivőanyagok például a laktóz, terra alba, szukróz, talkum, zselatin, agar, pektin, arabgumi, magnézi umsztearát és a sztearinsav. Folyékony vivőanyagok például a szirup, földimogyoró-olaj, olívaolaj és a víz. Szilárd vivőanyagok használata esetén a készítményt tabletták, kapszulák, pilulák vagy pasztillák formájában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyag mennyisége az egységadagban általában 25 mg és 300 mg között változik. Abban az esetben, ha folyékony vivőanyagot használunk, a készítmény szirup, emulzió, lágy-zselatinkapszula, ampullákba töltött steril befecskendezhető folyadék, továbbá vizes vagy nem-vizes folyadékkal készített szuszpenzió lehet. A gyógyszerészeti készítményeket hagyományos módszerekkel, így keveréssel, granulálással és sajtolással állíthatjuk elő vagy a hatóanyagokat feloldjuk a kívánt készítmény előállításához. A hatóanyag olyan mennyiségben van jelen a készítményekben, amely képes blokkolni a H2-hisztamin-receptorokat. Az egyes adagok előnyösen 50—250 mg mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. A hőmérsékletértékeket Celsiusfokokban adjuk meg. 1 1. példa Dietil-N-meiiltiokarbamoilfoszfonátot, amelyet K. A. Petrov és A. A. Neimysheva (Zsurnal Obscs. Himii, 1959, 29, 1819) szerinti módszerrel készítettünk, sziiikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítunk. Az eluálást 20%-os világítóolajos etilacetáttal végezzük, és így sárga színű kristályos anyagot kapunk, amely 50—52°-on olvad. Ezt a 2,11 g (0,01 mól) foszfonátot 10 ml metil-jodidban oldjuk, és az oldatot visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk, és utána környezeti hőmérsékleten további 24 óra hosszat állni hagyjuk. Eközben N,S-dimetil-tioimidoilfoszfonsav-monoetilészter kristályosodik ki, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk. Op. 142— 147° (bomlik). 3,94 g (0,02 mól) fenti észtert és 3,42 g (0,02 mól) 2- -[(5-metil-4-imidazolil)-metiltio]-etilamint külön-külön feloldunk 25—25 ml acetonitrilben, és utána az oldatokat összekeverjük. Ekkor egy vastag olajos réteg jelenik meg, amelyet 30 perc múlva elkülönítünk, 4 ml metanollal hígítunk és forró acetonnal ismételten extrahálunk. Az acetonos frakciókat egyesítjük és környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk az egyesített acetonos frakciókat. Eközben N-metil-N'-[2-/(5-metiI-4-imidazolil)-metiltio/-etil]-amidinfoszfonsav-monoetilészter kristályosodik ki. Op. 185—187°. Analízis C10H19N4O3PS képletre Számított: C 41,2; H6,6; N 17,5% Talált: C40,7; H 6,6; N 17,1% 2. példa Dimetil-N-metiltiokarbamoilfoszfonátot készítünk a dietilészterre megadott módon (1. példa). Ebből a vegyületből 1,8 g mennyiséget feloldunk 10 ml metil-jodidban, és az oldatot 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 3 napon át környezeti hőmérsékleten tartjuk vízmentes körülmények között. Eközben N,S-dimetiltioimidoilfoszfonsav-monometilészter kristályosodik ki. E vegyületből 1,56 g-ot és 1,36 g 2-[(5-metil-4- -imidazolil)-metiltio]-etilamint 50 ml acetonitrilben 16 óra hosszat állni hagyunk környezeti hőmérsékleten. Ily módon N-metil-N'-[2-/(4-metil-5-imidazolil)-metiltio/-etil]-amidinofoszfonsav-monometilésztert kapunk, amelyet, metanol-aceton-elegyből átkristályosítunk. Op. 170—171°. Analízis C10H19N4O3SP képletre Számított: C 39,2; H6,3; N 18,3% Talált: C 39,5; H6,5; N 18,5%. 3. példa 0,59 g N,S-dimetiltioimidoilfoszfonsav-monoetilésztert hozzáadunk 1,0 g 2-(2-tiazolilmetiltio)-etilamin-dihidrobromid 10 ml metanollal készített oldatához, amely 0,61 g trietilamint tartalmaz, és az elegyet 24 óra hosszat környezeti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lepárlás útján betöményítjük és a maradékhoz acetont adunk a trietilaminsó kicsapása érdekében, amelyet szűréssel elkülönítünk. A szűrletet betöményítjük, és szilikagél-oszlopon tisztítjuk a maradékot, az eluálást (9: 1 arányú) aceton-metanol-eleggyel végezzük a szenynyezések eltávolítása érdekében, ezt követően pedig (1:1 arányú) aceton-metanol-eleggyel további tisztítást végzünk. Ily módon N-metil-N'-[2-(2-tiazolilmetiltio)-etilj-amidinfoszfonsav-monoetilésztert kapunk, amelyet metanol-etilacetát-elegyből átkristályosítunk. Op. 156—158°. Analízis CI0H,8N3O3PS2 képletre Számított: C 37,1 ; H 5„4; N 12,9% Talált: €37,1; H 5,6; N 13,0%. 4. példa (a) 23,2 g (0,1 mól) N,S-dimetil-izotiuróniumjodidot feloldunk 40 ml vízben, az oldatot jéggel hűtjük és erőteljesen keverjük 26,2 g (0,1 mól) dibenzilfoszfit 100 ml széntetrakloriddal készített oldatával. Ezután 8 g (0,2 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk 25 ml vízben, és 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk az elegyhez. A hozzáadás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, utána egymást követően híg kénsavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást (1:2 arányú) etilacetát —40— 60° tartományban lejövő világítőokj-eleggyel végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
