177897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-1-deztia-1-oxa-cefám ill cefém-4-karbonsav származékok előállítására
15 177897 16 140 mg 3-helyzetben előbbinek megfelelő sztereoizomer kiindulási anyagból. (2) 20 mg l-metil-tetrazol-5-il-tiol 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,05 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adunk, és az elegyet 30 percig kevertetjük, majd 56 mg 7oc-benzamido-3,3-epoxi-metano-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter (B epimer) 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával elegyítjük, 1 órát kevertetjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 1 g 10% vízzel dezaktivált szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást benzol : etil-acetát (9: 1) eleggyel végezzük, így 43 mg 7a-benzamido-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-hidroxi-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert (B epimer) kapunk. ű/2. példa (1) 100 mg 7<x-benzamido-3a-hidroxi-3ß-metil-l-detia-l-oxacefám-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 5 ml izopropil-acetáttal készült oldatához 6 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és az elegyet 60 °C-on 75 percig melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges víz és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyébe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva 7 a-benzamido-3a-acetoxi-3 ß-metil-1 -detia-1 -oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk (30,5% kitermelés.) (2) Az (1) pont kiindulási anyagát 1,1 ekvivalens lítium-(diizopropil-amid), 1,2 ekvivalens acetil-klorid és 20 térfogat tetrahidrofurán elegyével reagáltatjuk, —40 °C-on 45 percig, —20 °C-on 15 percig, majdO °C-on 20 percig, vagy 1 ekvivalens piridinnel és 1,2 ekvivalens acetil-kloriddal diklór-metánban. (3) 52 mg 7 ß-benzamido-7a-metoxi-3a-hidroxi-3 ß-metil-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 1 ml dioxánnal készült oldatához 0,1 ml trifluorecetsavanhidridet adunk nitrogénatmoszférában, jéghűtés közben, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, 0,3 ml vízzel elegyítjük, 30 percig kevertetjük, jeges vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 64 mg 7 ß-benzamido-7«-metoxi-3a-(trifluor-acetoxi)-3 ß-metil-1 -detia-1 -oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk olaj formájában. (4) 112 mg 7a-benzamido-3^-hidroxi-3^-(hidroxi-metil)- 1-detia-1 -oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 0,5 ml piridin és 0,3 ml ecetsavanhidrid elegyével készített oldatát éjszakán át 0 °C-on tartjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva 54 mg 7a-benzamido-3Ç-hidroxi-3Ç-(acetoxi-metil)-1 -detia-1 -oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk 118—120 °C olvadáspontú kristályos anyagként. (5) 350 mg 7a-benzamido-3£-hidroxi-3£-(hidroxi-metil)-1 -detia-1 -oxacefám-4a-karbonsa v-(difenil-metil)-észter 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,078 ml piridint és 0,075 ml metánszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 0 °C-on 1 órát, majd szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újból vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva 370 mg maradékot nyerünk, amelyből szilikagélen végzett kromatografálás után 145 mg 7a-benzamido-3^-hidroxi-3^-(metánszulfoniloxi-metil)-1 -detia-1 -oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. A KIINDULÁSI VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSA 1. A kiindulási vegyület előállítása az [R] reakcióvázlat szerint 512 mg 2-(3-fenil-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-[(fenil-szulfinil)-metil]-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 10 ml benzol és 1 ml metanol elegyével készült oldatához 0,4 g trifenil-foszfint adunk, és az elegyet 65 °C-on 1,5 órát kevertetjük. A maradékot 30 g 10% víztartalmú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A 20—30% ecetsavat tartalmazó benzollal eluált oldatból 202 mg 2-(3-fenil-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Az infravörös spektrum adatai: v<^b 3370, 1782, 1755, 1635 cm"1. A magmágneses rezonancia-spektrum adatai : SCDCb 2,50—3,35 mlH; 4,18s2H; 5,08slH; 5,22slH; 5,28d-(3Hz)lH; 5,50slH; 6,08d(3Hz)lH; 6,93slH; 7,20—8,00 ml5H. 2. A kiindulási vegyület előállítása az [S] reakcióvázlat szerint (1) 4,6 g 2-(3-benzil-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-metil-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 3,8 ml etil-acetátos 2,74 mólos sósavoldatot és 12 ml 1,47 mólos szén-tetrakloridos klóroldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. Utána 80 ml 5%-os vizes nátrium-tioszulfát oldatot, 3,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 240 ml acetont adunk a reakcióelegyhez, és az oldatot 2,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 3,33 g 2-(3- -benzil-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6- -il)-3-(klór-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 82—83 °C. (2) A kapott vegyületet 25 ml acetonban oldjuk, 3,3 g nátrium-jodidot adunk hozzá, és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet acetonmentesre pároljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 3,0 g megfelelő jódszármazékot kapunk. (3) A (2) pontban nyert maradék 1,59 g-ját 13 ml dimetil-szulfoxid és 3 ml víz elegyében oldjuk, hozzáadunk 0,77 g réz(II)-oxidot, és az elegyet 39 °C-on 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyből kiszűrjük a szilárd anyagot, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 0,35 g 2-(3-benzil-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amely 40—55 °C körül olvad. A találmány szerinti eljárást szemlélteti a következő A) és B) példa is. A C) példa a kiindulási vegyületek előállítására vonatkozik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
