177897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-1-deztia-1-oxa-cefám ill cefém-4-karbonsav származékok előállítására
17 177897 18 A) példa 1.0 g 7a-(4-metil-benzoil)-amino-3-metilén-l-detia-l-oxa-cefám-4-karbonsav-difenil-metil-észter, 240 mg triklórizocianát, 11,25 p.l perklórsav, 10 ml aceton és 1 ml 5 víz elegyét 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az elválasztott diklór-metános réteget nátrium-tioszulfát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 2:1 arányú benzol- 10 -etilacetát eleggyel kromatografáljuk. 1,015 g (92%) 7a-(4-metil-benzoil)-amino-3-hidroxi-metil-3-klór-l-detia-l-oxa-cefám-4a-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Infravörös spektruma : 3350, 1780, 1735, 15 1655 cm-1. NMR spektruma (CDC13): 8 2,26 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,55 (s, 2H; 4,15d+3,81d), AB (q, 2H), 4,91 (s, 1H), 5,03 (d, 7 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,9—6,9 (m, 15H). 20 B) példa 1.00 g 7a-benzamido-3-klór-metil-3-klór-l-detia-l-oxacefám-4oc-karbonsav-difenil-metil-észter 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,18 n (1,5 egyenérték) 25 szén-tetrakloridos klóroldatot adunk, majd az elegyhez (—55)—(—50) °C-on 5,5 perc alatt 1,89 n (3,8 egyenérték) nátrium-metoxid metanolos oldatát adjuk. Tíz perces keverés után az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, 5 percig keverjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva 0,52 g 7 ßbenzamido-7a-metoxi-3-klór-metil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Infravörös spektruma: 3430,1787, 1682 cm-1. NMR spektruma (CDC13) : 8 3,63 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,25 (s, 2H),7,00(s, 1H), 7,1—7,95 (m, 16H). A fentiekkel azonos módon eljárva, de 1,89 n nátrium-metoxid helyett 2,00 n (5 egyenérték) kálium-metoxidot metanolban használva, és a reakcióelegyet 15 percig keverve 0,44 g fenti terméket kapunk. C) példa Kiindulási vegyület előállítása 100 mg 6a-benzamidopenicillánsav-l-oxidot és trifenil-foszfitot 1,5-szeres mennyiségű oldószerben azeotróp desztillálással visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet bepárolva maradékként a-(3-fenil-7-oxo-l ßll,5 (3H-2-aza-4-oxabiciklo[3.2.0]hept-2-én-6- -il)-a-izopropenilecetsavat kapunk; Rf-értéke 0,6 kovasavgél-vékonyrétegen 16:1:1 arányú etil-acetát, ecetsav és víz eleggyel futtatva. Kitermelés: 10—15%. Oldószer Reakcióidő (óra) etil-acetát 3 CHC12CH2C1 2/3 izobutanol 1 100 g 6a-benzamido-penicillánsav-l-oxidot és trifenilfoszfint 1,5-szeres mennyiségű oldószerben azeotrop desztillálással visszafolyatás közben forralunk, így a fenti terméket kapjuk 5—10%-os kitermeléssel. Oldószer Reakcióidő (óra) etil-acetát 3 izobutanol V3 30 A táblázatokban használt rövidítések —Ph =fenil —S Tetr = l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tio ■—C5H4N o2—p =p-nitro-fenil —QH4CH3—p =p-tolil-Cg^CN-p =p-ciano-fenil —C6H4C1—p =p-klór-fenil —Bu—t =terc-butil —OAc =acetoxi : X és Z között =CH2X és Z együtt metiléncsoportot jelen — O — X és Z között =X és Zepoxicsoportotjelent A =amino- vagy szubsztituált aminocsopori Wt =a kiindulási anyag súlya =ch2 =a kiindulási 3-exometilén-vegyület súlya EtOAc =etil-acetát THF =tetrahidrofurán DMF =N,N-dimetil-formamid €—H2S04 =tömény H2S04 Et20 =dietil-éter t—BuOCl =terc-butil-hipoklorit eq =ekvivalens DBN = 1,5-diazabiciklo[3.4.0]non-5-én (CH2)5NH =piperidin Temp =reakció-hőmérséklet rt =szobahőmérséklet reflux =visszafolyatás hőmérsékletén hr =óra hv =fénybesugárzás A2 vagy A3 Z-nél =a 3-helyzetben levő lazító csoport helyett 2 vagy 3(4) helyzetű kettős kötés van jelen. 9
