177897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-1-deztia-1-oxa-cefám ill cefém-4-karbonsav származékok előállítására
13 177897 Al3. példa 100 mg 7a-benzamido-3-metilén-l-detia-1-oxacefám-4a-karbonsav 10 ml acetonnal készült oldatához 0,1 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 5 napig hagyjuk állni. A reakcióelegy vékonyrétegkromatogramon kimutatható foltjai 7a-benzamido-3-metil-l-detia-l-oxa-2-cefém-4-karbonsavnak, 7oc-benzamido-3-metiI-1 -detia-1 - -oxa-3-cefém-4-karbonsavnak és a kiindulási anyagnak felelnek meg. B) VÉDŐCSOPORT ELTÁVOLÍTÁSA B/l. példa 960 mg 7 ß-benzamido-7a-metoxi-3a-metil-3 ß-acetoxi-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difeniI-metil)-észter 40 ml anizollal készült oldatához 0 °C-on 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 15 percig kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék éter és n-hexán elegyétől megszilárdul, és színtelen porként 470 mg 7 ß-benzamido-7a-metoxi-3a-metil-3 ß-acetoxi-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsavat kapunk (70% kitermelés). Olvadáspont: 208—209 °C (bomlás). Hasonló módon még a következő szabad karbonsavakat állítjuk elő a megfelelő difenil-metil-észterekből: 7 ß-benzamido-7a-metoxi-3a-hidroxi-3 ß-metil-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav; olvadáspont: 100— 105 °C (bomlás); 7 ß-benzamido-7a-metoxi-3a-(trifluor-acetoxi)-3 ß-metil-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav; olvadáspont: 108—113 °C; 7ß-benzamido-7a-metoxi-3-metil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav; olvadáspont: 195—198 °C. Az infravörös spektrum adatai: 3250, 1766, 1742, 1642 cm"1. 7a-benzamído-3£-kIór-3£-(klór-metil)-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav; olvadáspont: 118—122 °C (bomlás). Bí2. példa 1,125 g 7a-benzamido-3-exometilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 15 ml diklór-metán és 3,5 ml anizol elegyével készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk —20 °C-on 625 mg alumínium-triklorid 20 ml nitro-metánnal készült oldatát, majd az elegyet nitrogénatmoszférában 30 percig kevertetjük —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges híg sósavoldatba öntjük, és etíl-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a mosóoldatokat tömény sósavval megsavanyítjuk, és újra extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva 623 mg 7oc-benzamido-3-exometíIén-l-detía-l-oxacefám-4a-karbonsavat kapunk. Hasonlóképpen 1,8 g 7a-benzamido-3-metil-l-detia-1 -oxa-2-cefém-4űc-karbonsav~(difenil-metil)-észtert 25 ml diklór-metánban 5,8 ml anizol, 1,026 g alumínium-triklorid és 36 ml nitro-metán elegyével —10 °C-on 30 percig reagáltatva 935 mg 7a-benzanudo-3-metil-1 - -detia-1 -oxa-2-cefém-4<x-karbonsavat kapunk. (72,6% kitermelés). C) AM1NOCSOPORT VÉDÉSE ÉS SZABADDÁ TÉTELE 14 C/l. példa 25 mg 7a-amino-3-metiIén-l-detia-l-oxaccfám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 0,5 ml diklór-metánnal készült oldatához 7 pl piridint és 10 pl benzoil-kloridot adunk —20 úC-on, nitrogénatmoszférában, majd az elegyet 1 órát kevertetjük, jeges vízbe öntjük, 5 percig kevertetjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 28 mg 7a-benzamido-3-metilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. (86% kitermelés). A terméket vékonyréteg-kromatográfiával és magmágneses rezonancia-spektrummal azonosítjuk. C/2. példa 94 mg 7a-benzamido-3-metilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metiI)-észter 4 ml diklór-metánnal készült oldatához 32 pl piridint adunk, majd 0,37 mól foszfor-pentaklorid 1,08 ml diklór-metánnal készült oldatát, —40 °C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 1 órát kevertetjük, ismét lehűtjük —40 °C-ra, 8 ml metanollal elegyítjük, felmelegítjük 0 °C-ra, 0,8 ml vízzel elegyítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk, és vízzel mossuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Az egyesített vizes extraktumra és mosófolyadékra etil-acetátot rétegzünk, a pH-t 7,0-re állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva 29 mg 7<*-amino-3- -metilén-l-detia-l-oxacefám-4«:-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk (40% kitermelés). Az infravörös spektrum adatai: v”1?3 3000, 1770, 1760, 1740 cm“1. D) X ÉS Z HELYETTESÍTÉSE ÉS ÁTALAKÍTÁSA D/t. példa A [P] reakcióvázlat szerint 7«-benzamido-3-[(l-metil-tetrazol-5-i!)-tio-meti!]-3-hidroxi-l-detia-l-oxacefám-4oc-karbonsav-(difenil-meti!)-észtert állítunk elő. (1) 108 mg 7«-benzamido-3$-hidroxi-3$-(bróm-metii )- 1-detia-1 -oxacefám-4a-karbonsa v-ídifenil-metil )-észter 5 ml 10% víztartalmú acetonnal készült oldatához 50 mg kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órát kevertetjük, nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 90 mg maradékot szilikagél rétegen vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk benzol : etil-acetát (2:1) oldószereleggyel eluálva, így 40 mg 7a-benzamido-3,3-epoxi-metan o-l -detia-1 -oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk (A izomer). A fenti terméknek megfelelő 3-helyzetben B sztereoizomerből 56 mg állítható elő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
