177897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-1-deztia-1-oxa-cefám ill cefém-4-karbonsav származékok előállítására
11 177897 12 III/17. példa A 7a-benzamido-3«-klór-3 p-(klór-metil)-1 -detia-1 - -oxacefám-4«-karbonsav-(difenil-inetil)-észtert az [M] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. 1,405 g (0,003 mól) 7a-benzamido-3-metilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 28 ml száraz diklór-metánnal készült és —26 °C-ra hűtött oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában 141 mg rézport adunk, és az elegyhez cseppenként hozzáadunk 10 perc alatt 6,3 ml (2,5 ekvivalens) 1,2 mólos kloroformos klóroldatot, és 3 órát kevertetjük —22 és —30 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2,98 g (4 ekvivalens) nátrium-tioszulfát-pentahidrát vizes oldatával elegyítjük, kétszer extraháljuk diklór-metánnal, mossuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer vizes nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 190 g szilikagélen, kromatografáljuk, és benzol és etil-acetát (3:1) elegyével eluáljuk, így 1,541 g 7a-benzamido-3a-klór-3 ß-(klor-metil)-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként (95,2% kitermelés). IV. ELIMINÁCIÓ ÍV/1—20. példa Egy 1-detia-l-oxacefám-vegyület valamilyen oldószerrel készült oldatát a IV. táblázatban megadott körülmények között egy elimináló reagenssel elegyítjük, így kapjuk az I általános képletü 1-detia-l-oxacefém-vegyületet. Az eliminációs eljárás szemléltetése céljából az alábbiakban részletesen bemutatjuk a IV/12. példában az [N] reakcióvázlat szerinti reakciót. 15,0 g 7a-benzamido-3^-hidroxi-3Ç-metil-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 100 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 6,8 ml piridint és 3 ml tionil-kloridot adunk keverés közben jeges hűtés mellett, majd az elegyet 7,25 órát kevertetjük ugyanezen a hőmérsékleten és 2,25 órát szobahőmérsékleten, és jeges vízbe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10% vízzel dezaktivált 350 g szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és etil-acetát (9: 1) elegyével eluálva 2,65 g 7a-benzamido-3-metil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert (25,2% kitermelés) (olvadáspont: 144—146 °C) és 1,05 g 7a-benzamido-3-metil-l-detia-l-oxa-2-cefém-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert (10,8% kitermelés) kapunk. Az infravörös spektrum adatai: 3440, 1782, 1745, 1676, 1663 cm“1. V. TOVÁBBI REAKCIÓK V/l—8. példa Egy 7a-amino-7 P-szubsztituálatlan-3-exo-metilén-ldptia-1 -oxacefámot feloldunk diklór-metánban, egy halogénező reagenssel és egy bázissal elegyítjük metanolban, így az V. táblázatban megadott reakciókörülmények között 3-halogén-3-(halogén-metil)-7a-metoxi-7 ß-amido-1-detia-l-oxacefámot kapunk. Esetenként a 3-helyzetű halogénatom a szomszédos hidrogénatommal együtt eliminálódik, így a megfelelő 3-cefém-vegyületet kapjuk. Az egymást követő addíció, metoxilezés és elimináció részleteit az [O] reakcióvázlat szerint alább az V/6. példán mutatjuk be. 246 mg 7a-(p-ciano-benzamido)-3-exometilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 8 ml diklór-metánnal készült oldatához —50 °C-on 1,47 ml 1,2 mólos szén-tetrakloridos klóroldatot adunk, és az elegyet keverés közben 300 W-os wolfram-lámpával7 percig besugározzuk. A 7a-(N-klór-p-ciano-benzamido)-3- -exometilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert tartalmazó reakcióelegyhez 1,57 ml 2 mólos metanolos lítium-metanolát oldatot adunk, —50 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten 10 percig kevertetjük, majd hozzáadunk 0,2 ml ecetsavat, az elegyet jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva 7a-(ciano-benzamido)-7a-metoxi-3-(klór-metil)-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert tartalmazó maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk 6 ml diklór-metánban és 100 mg nátrium-1-metil-tetrazol-5- -merkaptiddal és 20 img tetrabutil-ammónium-bromiddal 3 ml vízben szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva 335 mg maradékhoz jutunk, amelyből szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után 251 mg 7ß-(p-ciano-benzamido)-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tio-metil]-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbónsavat kapunk. AJ KETTŐSKÖTÉS-VÁNDORLÁS A/1. példa 100 mg 7 ß-benzamido-7a-metoxi-3-metil-l-detia-l-oxa-2-cefém-4-karbonsav 10 ml acetonnal készült oldatához 0,1 ml trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 6 napig állni hagyjuk. A reakcióelegy vékonyrétegkromatogramon kimutatható foltjai 7 ß-benzamido-7a-metoxi-3 -metil-1 -detia-1 -oxa-3-cefém-4-karbonsavnak és a kiindulási anyagnak felelnek meg. A/2. példa 5,0 g 7a-benzamido-3,3-metilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 25 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,5 ml trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 80 percig kevertetjük, majd kevés benzol hozzáadása után bepároljuk, és éterrel meghígítva 4,5 g kristályos 7a-benzamido-3-metil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk (90% kitermelés). A keverékben szobahőmérsékleten 15 óra alatt egyensúly áll be, és kromatográfiás elválasztás után 50,8% A2-izomert, 4,1% A2- és V3-izomerelegyet, és 38,3% Alizomért kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
