177897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-1-deztia-1-oxa-cefám ill cefém-4-karbonsav származékok előállítására
lyett jeges hűtés közben 5pl trifluor-metán-szulfonsavat III. ADDÍCIÓ használva 130 percig vagy 0,5 ml 0,38 n metanolos sósavoldatot 3 órán át, 14 mg vagy 5 mg (27,5% vagy 7% kitermelés) az előbbivel azonos terméket kapunk, amely- HI/1—16. példa nek olvadáspontja 208—212 °C. II. METOXILEZÉS II/l—24. példa Egy I általános képletű 7 ^-helyzetben telítetlen 7a-amido-l-detia-l-oxa-cefám-vegyületet feloldunk valamilyen oldószerben, és a II. táblázatban megadott körülmények között egy N-halogénező reagenssel és valamilyen bázis metanolos oldatával elegyítjük. így a megfelelő 7a-metoxi-7 ß-amino-vegyületet kapjuk. A metoxilezési eljárás szemléltetése céljából az 5. és 9. számú reakciókat részletesen közöljük az alábbiakban. II/5. példa 486 mg 7a-benzamido-3a-hidroxi-3ß-metil-l-detia-l-oxacefém-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0,15 ml terc-butil-hipokloritot és 1,1 ml 2 n metanolos lítium-metanolát oldatot adunk —50 °C-on, és az elegyet 15 percig kevertetjük, majd 1,2 ml ecetsavat adunk hozzá, 5 percet kevertetjük, jéghideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A színtelen, habszerű maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, így 250 mg 7 ß-benzamido-7a-metoxi-3a-hidroxi-3 ß-metil-l-detia-l-oxacefem-4-a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. (48% kitermelés). II/9. példa 7ß-Benzamido-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)tio-metil]-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert a [K] reakcióvázlat szerint állítunk elő. 187 mg 7a-benzamido-3^-bróm-3?-(bróm-metil)-l-detia-1 -oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 46 jjlI terc-butil-hipokloritot és 0,17 ml 2 mólos metanolos lítium-metanolát oldatot adunk —30 °C-on, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órát kevertetjük, 100 mg nátrium-l-metil-tetrazol-5-il-tiolát 1 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá, és szobahőmérsékleten 1,5 órát kevertetjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 180 mg maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Benzol és etil-acetát (1:1) arányú elegyével eluálva 108 mg 7ß-benzamido-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)tio-metil]-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. 5 Egy I általános képletű 3,3-metilén-l-detia-l-oxacefám-vegyületet feloldunk valamilyen oldó zerben, majd a III. táblázatban megadott körülmények között egy XZ addíciós reagenssel elegyítjük, így jutunk az addíciós 10 termékhez. Az addíciós eljárás szemléltetése céljából a III/3., III/4. és III/15. példákat az alábbiakban részletesen ismertetjük. 15 III/3. példa A7a-benzamido-3-(klór-metil)-l-detia-l-oxa-3-cefém- 20 -4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert az [L] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. 519 mg 7a-benzamido-3-exo-metilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,6 ml 0,76 n széntetra- 25 kloridos klóroldatot adunk, és az elegyet wolfram-lámpával besugározva —20 és —30 °C hőmérsékleten 40 percig kevertetjük, majd 0,14 ml ciklopentént adunk hozzá, és 5 percig kevertetjük. A reakcióelegyet utána 0,14 ml 1,5-diazabiciklo- 30 [3.4.0]non-5-énnel kevertetjük —20 °C-on 10 percig, utána híg sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot metanolból átkristályosítva 484 mg 7a-benzamido-3-(klór-metiI)-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert ka- 35 punk. (86% kitermelés). Olvadáspont 120—128 °C. III/4. példa 40 103 mg 7a-benzamido-3-metilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észter 1 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,3 ml 0,75 n szén-tetrakloridos klóroldatot adunk, és az elegyet wolfram-lámpával —20 45 és —30 °C körüli hőmérsékleten 30 percig besugározzuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 120 mg 7a-benzamido-3^-klór-3?-(klór-metil)-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difeniI-metil)-észtert kapunk. III/15. példa Az előbbihez hasonló módszerrel 705 mg 7a-(fenil- 55 -acetamido)-3-metilén-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert reagáltatunk 1,77 ekvivalens klórral 7 ml diklór-metánban —25 °C alatti hőmérsékleten, így 7a-(fenil-acetamido)-3£-klór-3£-(klór-metil)-l-detia-l-oxacefám-4a-karbonsav-(difenil-metil)-észtert 60 kapunk. Ezt 0,16 ml piperidinnel 15 °C-on 40 percig reagáltatjuk, így 586 mg 7a-(fenil-acetamido)-3-(klór-metil)-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk (78,4% kitermelés). Olvadáspont: 179—182 °C 65 (bomlás). 5
