177897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-1-deztia-1-oxa-cefám ill cefém-4-karbonsav származékok előállítására
7 177897 8-oxa-cefém mag 3-helyzetébe a metilén-csoporthoz történő bevitele után. Az említett kettős kötés, A, —COB és X csoport antibakteriálisan megfelelőkkel történő helyettesítve is kívánt a cefém-rendszer képzése előtt. Az említett A, —COB és X csoportok milyensége a kiindulási anyagokban és az intermedierekben a reakció könnyűségétől, kezelésétől vagy felhasználástól, a reakciókörülmények és feldolgozás során szükséges stabilitástól, melléktermékektől, költségektől és más gyakorlati tényezőktől függ. A karboxilcsoport jelentésű —COB csoportot tartalmazó A általános képletű vegyületek antibakteriális hatású anyagok. A jelen eljárás előnyeit a szakterületen eddig ismertekkel szemben a következőkben fejtjük ki. Az 1-detia-l-oxa-cefalosporinok előállítására ismeretes egyik módszer penicillinekből indul ki (51 — 149295 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés), a tiazolidin gyűrűt hasítva azetidinon-tiolt készítenek, és az új 5-szénatomos alkohol egységet újra kapcsolva azetidino-oxazin biciklus keletkezik. Egy másik totálszintetikus módszer (49 — 133594 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés) nehezen kivitelezhető intermolekuláris ciklizációt igényel a dihidrooxazin gyűrű képzéséhez. A jelen találmány nem hasítja kiindulási penicillinek szénatomját, ami simább intramolekuláris ciklizációt és kevesebb mellékterméket eredményez, így nagyobb a kitermelés. Az azetidinon kiindulási anyag 4-helyzetében levő karbónium-ion miatt az ismert módszerek 4a és 4 ß éterek körülbelül 1:1 arányú keverékének képződését eredményezik, így az előállított éternek körülbelül a fele elvész. A jelen találmány sztereoszelektív, és gyakorlatilag nem keletkeznek ilyen elválasztandó sztereoizomerek. A jó hozammal járó sztereospecifikus reakciók eredményeképpen a termékek könnyen kristályosíthatok egyszerű, és iparilag kivitelezhető tisztítás után. A továbbiakban közölt példák részletesen szemléltetik a találmányt, de semmiképpen sem korlátozzák annak oltalmi körét. A példákban említett vegyületek magja az (a) képletű lßH,5ßH- vagy (lR,5S)-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0)hept-2-én és a (b) képletű 1-detia-l-oxa-cefám. A biciklohept-2-én rendszer 1-helyzetű szénatomjának sztereokémiái viszonyai azonosak a 6-epipenicillinek 6-helyzetű szénatomjáéval, míg a biciklohept-2-én rendszer 5-helyzetű szénatomjáé fordítottja a cefalosporinokban levő 6-helyzetű szénatoménak. Az 1-detia-l-oxacefám gyűrűrendszer 6-helyzetű szénatomjának sztereokémiái viszonyai azonosak a cefalosporinok 6-helyzetű szénatomjáéval. A képletekben előforduló —COB sztereokémiái viszonyai általában azonosak a penicillinekben levőkkel, azaz R konfigurációjú, ha izomerek léteznek, de nem csak erre korlátozódik. A kísérleti hibák az infravörös spektrumokban ± 10 cm - *-en belül vannak, és a magmágneses rezonancia-spektrumokban ±0,2 p.p.m-en belül. Az olvadáspont-értékek korrigálatlanok. Az oldatok szárítására vízmentes nátrium-szulfátot használtunk. A termékek fizikai állandóit a VI. táblázatban összegezzük. I. CIKLIZÁLÁS 1/1—32. példa Egy II általános képletű oxazolino-azetidint oldószerben oldunk és savval elegyítjük, így az I. táblázatban megadott körülmények között a megfelelő I általános képletű 1-detia-l-oxacefám-vegyületet kapjuk. A 13. sz. vegyület [H] vázlat szerinti reakciójának részleteivel szemléltetjük a ciklizálás kísérleti eljárását. (1) 12,0 g 2-{(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il}-2-izopropenil-ecetsav-(difenil-metil)-észter, 1,0 g ozmium-tetroxid és 12,0 g kálium-klorát 400 ml tetrahidrofurán és 200 ml víz elegyével készült oldatát 58 °C-on 3,5 órát kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal, 10%-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepárolva 12,88 g 2-{(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6- -diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il}-3,4-dihidroxi-3-metil-vajsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Az infravörös spektrum adatai: vTM**3 3500 (sáv), 1770 (sáv), 1742, 1636 cm“1. (2) Az előbbi (1) rész termékéből 10,88 g-ot oldunk 300 ml éterben, és az oldathoz 0,075 ml bór-trifluorid-éterátot adunk, majd az elegyet 3,5 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metán és éter elegyével mossuk, így 15 g anyagot kapunk, amely 7a-benzamido-3£-hidroxi-3^-metil-1 -detia-1 -oxacefám-4x-karbonsav-(difenil - -metil)-észter 3-helyzetű izomereinek elegye. Az infravörös spektrum adatai: 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 cm“1. Az elegyet 10% vízzel dezaktivált szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót benzol és etilacetát (4:1) arányú elegyével végezzük, és az anyagot aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk, és utána aceton és diklór-metán elegyéből, így kapjuk külön-külön a két sztereoizomert. 1/33. példa 7a-Benzamido-3-metil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észtert az [I] reakcióvázlat szerint állítunk elő. (a) 54 mg 2-{(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il }-3-(formiloxi-metil)-2-buténsav-benzil-észter 2 ml metanollal készült oldatához —20 °C-ra hűtés közben 19 p,l bór-trifluorid-éterátot adunk, és az elegyet —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 40 percig, 0 °C-on 2 óráig, majd szobahőmérsékleten 1 óráig kevertetjük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 10 mg 7a-benzamido-3-metil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észtert kapunk (20% kitermelés). Olvadáspont: 208—212 °C. (b) Az előbbihez hasonló módon, de bór-trifluorid he-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
