177884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a di-O-on(n-hosszúszénláncú- alkil- vagy alkenil)-glicinek aminszármazékainak előállítására
9 177884 10 használunk. Felületaktív szerként használhatjuk a közönséges zsírsavak, például a laurinsav, olajsav, sztearinsav részleges észtereit, amelyeket a szorbitból származó hexitol-anhidridekkel állítunk elő, használhatjuk továbbá ezen észterek polioxi-etilén-származékait. Ezen készítményeket Spans és Tweens márkanév alatt vásárolhatjuk (ICI United States Inc., Wilmington, Del.). A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó emulziókban védő kolloidként hatásosan használhatjuk a cellulóz-étereket, különösen a cellulóz-metil-étert (Methocel, beszerezhető: Dow Chemical Co., Midland, Mich., USA). A találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyek vízben oldódnak, vizes oldatként adagoljuk a legjobb eredmény elérésre érdekében. Általában foszfát puffert tartalmazó sóoldatban oldjuk a hatóanyagot. A vízben nem oldódó vegyületeket a fentiekben ismertetett készítményekben juttatjuk a szervezetbe. A vízben nem oldódó készítmények egyik előnyös vivőanyaga a dimetil-szulfoxid. Vízben nem oldódó vegyületből például úgy készíthetünk adagolható készítményt, hogy 25 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagból emulziót készítünk oly módon, hogy poliszorbát 80 és glicerin azonos menynyiségű felolvasztott elegyéhez adjuk, majd a készítményhez erőteljes keverés közben 80 C° hőmérsékletű vizet adunk. Koncentrált oldatban annyi nátrium-kloridot adunk a készítményhez, hogy végkoncentrációja 0,14 mól legyen, majd 0,01 mól végkoncentrációban számított pH 7-es nátrium-foszfátot adunk hozzá. Például a következő készítményt állítjuk elő : hatóanyag 50,0 mg/ml poliszorbát 80 50,0 mg/ml glicerin 50,0 mg/ml nátrium-dihidrogén-foszfát 1,4 mg/ml nátrium-klorid 7,9 mg/ml víz 842,0 ml 1001,3 Bizonyos esetekben bekövetkezhet a hatóanyag részecskéinek kiválása, ilyenkor homogén rendszer kialakítása érdekében ultrahanggal kezeljük a készítményt. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban az oltalmi kör szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük. 1. példa Az 1,3-di-0-(n-hexadeciI)-2-0-(3-amino-propil)-glicerin-hidrogén-klorid előállítása A) Az l,3-di-0-(n-hexadecil)-2-0-(2-ciano-etil)-glicerin előállítása 80 g (148 mM) l,3-di-0-(n-hexadecil)-glicerint, 1,49 kg (28,1 mM) akrilnitrilt és 1,2 liter vizes 2N nátrium-hidroxid-oldatot elegyítünk, majd 50 C° hőmérsékletre melegítjük. Lassú ütemben 19,2 g 40 súly%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot (29,15 mM) adunk a reakcióelegyhez, amikor exoterm reakció miatt a reakcióelegy hőmérséklete 80—90 C°-ra növekszik. 20 percen át külső hűtés nélkül keverjük a reakcióelegyet, majd 20 C°-ra hűtjük le, és 1,0 liter vizet öntünk hozzá. Ezután elkülönítjük az elegyből a nem reagált és a ciano-etilezett l,3-di-0-(n-hexadecil)-glicerint, amely szilárd termékként kiválik, és 1,49 kg (28,1 mM) friss akrilnitrillel és 1,2 liter 2N vizes nátrium-hidroxiddal, továbbá 19,2 g 40 súly%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldattal (29,15 mM) 20 percen át 50 C° hőmérsékleten keverve újra reagáltatjuk. Ezután 1,0 liter vízzel lehűtjük a reakcióelegyet. A reakcióelegyből kivált 1,3-di-0-(n-hexadecil)-2-0-(2-ciano-etil)-glicerint szűréssel elkülönítjük, vízzel, metanollal, majd acetonitrillel mossuk és szárítjuk. Ily módon 82 g (kitermelés 93%) 45 C° és 46 C° közötti hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Az előállított vegyület kloroformban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a 2250 cm-1 hullámhosszon látszik elnyelési maximum. Mágneses magrezonanciaspektrum (CDC13) 8: 3,92 (tripled, 2, NCCH2C7720—), 3,33—3,67 (multiplett, 9, —OCH(CH2OCH2Cí5H3í)2), 2,62 (tripled, 2, NCC772 CH20—) és 0,75—1,58 (multiplett, 62, alifás protonok). B) Az l,3-di-0-(n-hexadecil)-2,0-(3-amino-propil)-glicerin-hidrogén-klorid előállítása 20,5 g (34,5 mM) 1.3-di-0-(n-hexadecil)-2-0-(2-ciano-etil)-glicerint, 200 ml tetrahidrofuránt, 10 ml etanolt és 3 g Raney-nikkel katalizátort keverünk, majd 0 C° és 5 C° hőmérsékleten ammóniagázzal telítjük a reakcióelegyet. 3 atm nyomáson 3 órán át szobahőmérsékleten Paar-hidrogénezőben hidrogénezzük a reakcióelegyet. Ezután szűrjük, a katalizátort 50 ml tetrahidrof uránnal mossuk, elegyítjük a szűrleteket, majd csökkentett nyomáson olajos desztillációs maradékig pároljuk. Az eljárást 3 x friss reagensekkel és katalizátorral megismételjük, miután 77 g olajos terméket kapunk. 500 ml éterben oldjuk az olajos anyagot, az oldatot 2%-os 500 ml térfogatú vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson szilárd desztillációs maradékig desztilláljuk. 300 ml metanolban oldjuk a szilárd halmazállapotú terméket, az oldatot hidrogéngázzal telítjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot etilacetátból kikristályosítjuk, ami után 63 g (kitermelés 72%) 69— 70 C° hőmérsékleten olvadó, enyhén szennyezett 1,3-di-0-(n-hexadecil)-2-0-(3-amino-propil)-glicerin-hidrogén-kloridot kapunk. Ezt a terméket 2 x 800ml izopropanol és acetonitril 1:1 arányú elegyéből kikristályositjuk. Ily módon 54%-os kitermeléssel 47,5 g 58—59 C° hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Mágneses magrezonanciaspektrum (CDCi3), 8: 3,84 (tripled, 2, H2NCH2CH2C/720—), 3,55 (multiplett, 9, —OC/7(C772OC/72C15H31)2), 3,24 (triplett, 2, H2NC772CH2CH20—), 2,04 (multiplett, 2, H2NCH2C772CH20—) és 0,90—1,32 (multiplett, 62, alifás protonok). Elemanalízis: számított: C: 72,04; H: 12,73; N: 2,21%; mért: C: 71,80; H: 12,41; N: 2,30%. 2—7. példa Az 1. példában megadott eljárást megismételve a megfelelő 1,3- vagy l,2-di-0-(n-hosszú szénláncú-alkil)-glicerin kiindulási vegyületekből kiindulva a következő I és II általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
