177869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás garamin és garamin-származékok előállítására
3 177869 4 lis származékainak szelektív hasítása útján. Kiindulási anyagként valamely (II) általános képletű vegyületet —e képletben R3 acilcsoportot, R4 és R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, R1 és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — alkalmazunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben adott esetben jelenlevő védőcsoportokat önmagában ismert módon hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk. A találmány szerinti eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületei körébe a C (-gentamicin (R4=R5 = =CHj), C^-gentamicin (R5=CH3, R=H) és Cla-gentamicin (R4=R5 = H) valamint az ezek elegyét tartalmazó természetes gentamicin-komplex, továbbá a szagamicin és e vegyületeknek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoportja helyett megfelelő védett aminoés/vagy hidroxilcsoportot tartalmazó származékai tartoznak, mimellett azonban e kiindulási vegyületekben a 2'-helyzetű aminocsoport mindenkor acilezett alakban van. A (II) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő kiindulási vegyületek általában már ismertek; amennyiben valamely ilyen (II) általános képletű kiindulási vegyület az irodalomban még nincsen leírva, úgy az az irodalomból már ismert ilyen vegyületekkel egyező módon, ismert eljárásokkal állítható elő. Az (I) és (II) általános képlet fenti meghatározásában az R1 jelek hidrogénatomot vagy (előnyösen) aminovédőcsoportokat jelentenek. Az egyes R1 jelek emellett azonos vagy egymástól különböző jelentésűek lehetnek és egymástól különböző amino-védőcsoportokat is képviselhetnek. Előnyösebb azonban, ha a molekulában jelenlevő amino-védőcsoportok egymással egyenlőek. Az „amino-védőcsoport” kifejezés a szakmabeliek számára jól ismert; e kifejezés oly csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak az aminocsoportoknak a kémiai reakciókkal szembeni megvédésére (az aminocsoport „blokkolására”), amelyek azonban a kívánt kémiai reakciónak a molekula egyéb helyein történő lefolytatása után könnyen eltávolíthatók a reakció folyamán megvédett aminocsoportról. Az ilyen csoportok jellemző példái különösen a helyettesítetlen vagy helyettesített acilcsoportok, továbbá a helyettesítetlen vagy helyettesített aril- (például 2,4-dinitro-fenil-) vagy aralkil(például benzil-, 4-nitro-benzil- vagy trifenil-metil-) csoportok. Minthogy az ilyen amino-védőcsoportok a találmány szerinti eljárásban a kívánt reakció (vagy reakció-sorozat) lefolytatása után eltávolításra kerülnek, minőségük és molekula-nagyságuk a találmány szerinti eljárás szempontjából nem bír különösebb jelent őséggel; előnyös azonban ha 1—20 szénatomos, különösen 1— 8 szénatomos védőcsoportokat alkalmazunk. Az „acilcsoport” kifejezés e leírásban, a találmány szerinti eljárás meghatározása szempontjából a legtágabb értelemben értelmezendő. Így e kifejezés jelentése kiterjed az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokra, valamint különösen az alkoxikarbonil-, ariloxikarbonil- és főként aralkoxikarbonil-csoportokra is. Az ilyenfajta acilcsoportok példáiként az alkanoil-, mint acetil-, propionil- vagy butiril-, aralkanoil-, mint fenil-acetil-, aroil-, mint benzoil- vagy toluil-, alkoxikarbonil-, mint metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil- vagy 2-jód-etoxikarbonil-, továbbá aralkoxikarbonil-, mint benziloxikarbonil-, 4-metoxi-benziloxikarbonil- és hasonló csoportok említhetők. Különösen előnyös acilcsoportok a találmány szempontjából a benziloxikarbonil- és az acetilcsoport. Az (I) és (II) általános képletben az R2 jelek hidrogénatomot vagy (előnyösen) hidroxil-védőcsoportokat jelentenek, mimellett a molekulában jelenlevő R2 szubsztituensek egymással egyenlők, vagy egymástól különbözők lehetnek. Ha az R2 jelek hidroxil-védőcsoportokat jelentenek, akkor ezek egymással előnyösen egyenlők, lehetnek azonban egy molekulán belül egymástól különböző R2 hidroxil-védőcsoportok is. A „hidroxil-védőcsoport” kifejezés a szakmában ugyancsak általánosan ismeretes és oly csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak a hidroxilcsoportoknak a molekula más helyein lefolytatni kívánt kémiai reakciók során való megvédésére, amelyek azonban e kívánt reakcióknak a molekula más helyen történt lefolytatása után könnyen ismét eltávolíthatók. Az ilyen alkalmas hidroxil-védőcsoportok példáiként a fentebb már említett helyettesítetlen vagy helyettesített aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá alkilcsoportok is említhetők. Minthogy ezek a védőcsoportok is eltávolításra kerülnek a molekulából a kívánt kémiai reakció (vagy reakció-sorozat) lefolytatása után, minőségüknek és nagyságuknak nincs különösebb jelentősége a találmány szerinti eljárás szempontjából; előnyösen azonban 1—20 szénatomot, főként 1—10 szénatomot tartalmazó hidroxil-védőcsoportokkal dolgozunk. Az alkalmas hidroxil-védőcsoportok példáiként többek között a benzil-, p-nitro-benzoil-, p-toluolszulfonil- és az acetilcsoport említhetők; ezek közül is különösen a benzil- és acetilcsoport előnyösek. A (II) általános képletű vegyületekben az R3 szubsztituens a fentebb említett (széles értelemben vett) acilcsoportok valamelyikét képviseli. Itt is elsősorban a benziloxikarbonil-csoport, másodsorban pedig az acetilcsoport tekinthető előnyösnek. Amennyiben a (II) általános képletű kiindulási vegyületben egy vagy több R1 helyén amino-védőcsoport áll, úgy ez előnyösen ugyan az a csoport lehet, ami R3 helyén is szerepel; különösen a benziloxikarbonil-csoport jön itt előnyösként tekintetbe. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületekké való hasítása erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval folytatható le, tekintetbe jöhetnek azonban más erős szervetlen savak, mint sósav vagy kénsav, erős szerves karbonsavak, mint triklór-ecetsav és szulfonsavak, mint benzol- vagy p-toluolszulfonsav is. Egy további, a reakció szempontjából közömbös oldószernek a találmány szerinti eljárás során való jelenléte lehetséges ugyan, általában azonban nem szükséges. Amennyiben ilyen inert oldószert alkalmazunk, akkor előnyösen szerves, vízzel elegyedő oldószerek, például karbonsavak, mint ecetsav, éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, mint aceton, nitrilek, mint acetonitril, továbbá alkoholok, mint metanol, etanol vagy izopropanol, valamint víz jöhetnek erre a célra tekintetbe. Alkalmazhatók továbbá az említett oldószerek elegyei is. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben alkalmazzuk, további oldószer hozzáadása nélkül; a perklórsav különösen ecetsav és 70%-os perklórsav 9: 1 arányú elegye alakjában alkalmazható. A hasítási reakció célszerűen körül5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
