177867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált imidazolok előállítására
25 177867 26 l-Metil-2-[4-(3-terc-butíIamíno-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4-(és 5)-trifluormetilimidazol 1,5 g diazometán éteres oldatát hozzáadjuk 1,7 g 2-[4- -(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4-trifluormetilimidazol 100 ml éterrel és 50 ml metanollal készült oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk mindaddig, míg el nem tűnik a sárga színeződés. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott gumiszerű anyagot szilikagélen kloroformmal kromatografáljuk, a mosáshoz oldószerként vizes ammóniumhidroxid-oldatot és metanolt használva. Végtermékként a cím szerinti vegyületeket kapjuk. A termék a két N-metilizomer 50—50%-os elegye. Analízis eredmények NMR spektrum (d, DMSO): N—CH3 dublett, 3,72 3,74 (CH3)-terc-butil 1,04 Tömegspektrum: 371 m+ csúcs 356 m—15 47. példa 48. példa (S)-2-[2-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-3-klór-5-piridil]-4-trifluormetilimidazol-hidrogénmaleát A) 0,53 g 57%-os nátriumhidrid (amely 0,3 g, 0,0126 mól aktív nátriumhidridnek felel meg) ásványolajjal készült elegyét 10 perc alatt, keverés közben hozzáadjuk 2,97 g (0,0126 mól) S-2-fenil-3-terc-butil-5-hidroximetil-oxazolidin 25 ml vízmentes toluollal készült oldatához, az adagolást nitrogénatmoszférában végezve. A reakcióelegyet 25 °C-on 15 percen át, 100 °C 15 percen át és végül 25 °C-on újabb 30 percen át kevertetjük. Az így kapott homogén-oldatot 60 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,0 g (0,0126 mól) 2,3-diklór-5-cianopiridin 20 ml vízmentes toluollal készült erősen kevert oldatához, 0 °C-os hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. A kapott heterogén reakcióelegyet 0—5 °C-os hőmérsékleten 60 percen át, majd 25 °C-on 16 órán át erőteljesen keverjük. Az így kapott reakcióelegyet ezután 50 ml vízbe öntjük és a tolublos réteget elkülönítjük. A vizes fázist 3 x 25 ml toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumokat egyesítés után átmossuk 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és 25 Hgmm nyomáson betöményítjük. A maradékot felhígítjuk 60 ml 1 n vizes sósavoldattal és gőzfürdőn 5 percen át, majd 25 °C-on 30 percen át keverjük. A savas reakcióelegyet 5 x 50 ml dietiiéterrel extraháljuk, majd jégfürdővel lehűtjük. Ezt követően 10 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez, míg annak pH értéke 12—14 nem lesz. A lúgos reakcióelegyet 4 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 25 Hgmm nyomáson betöményítjük. A visszamaradó olajat feloldjuk 400 ml petroléterből visszafolyató hűtővel felszerelt edényben, majd lehűtjük az elegyet, amiből 25 °C-os hőmérsékleten 1,38 g S-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3-klór -5-cianopiridin válik ki, melynek olvadáspontja 62,0— 63,0 °C. B) 11,19 g (0,0394 mól S-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3-klór-5-cianopiridin 100 ml vízmentes toluollal készült oldatát —73 °C-on, nitrogénatmoszférában, erőteljesen keverjük. Ehhez az oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 66,3 ml (0,0394 mól) toluol és diizobutilalumíniumhidrid oldatát, amely az utóbbi vegyületre nézve 9,37 mólos. A heterogén reakcióelegyet —73 °C-on 6 órán át keverjük, majd 0 °C-on 16 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, és cseppenként 50 ml metanolt, majd 200 ml vizet adunk hozzá. A kapott zavaros oldatot 3 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 25 Hgmm nyomáson betöményítjük. A visszamaradó 11,4 g-nyi olajat 60 ml 6 n vizes sósavoldattal hígítjuk és 30 percen át 100 °C-on keverjük. A homogén, savas oldatot lehűtjük 0—5 °C-ra és annyi 10 mólos vizes nátríumhidroxid oldatot adunk hozzá, hogy pH értéke megközelítőleg 12—14 legyen. A lúgos oldatot nátriumkloriddal telítjük és 3 x 150 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 25 Hgmm nyomáson betöményítjük, amikor világosbarna olajos anyag formájában 11,66 g S-2-(3-terc-butilanjino-2- -hidroxipropoxi)-3-klór-nikotinaldehidet kapunk. C) 8,66 g (0,0636 mól) nátriumacetátot 60 ml vízzel kezelünk és a kapott homogén oldatot 25 °C-on gyorsan keverjük. Egy adagban hozzáadunk 8,58 g (0,0318 mól) trifluordibrómacetont és az elegyet 40 percen át 100 °C-on tartjuk, majd lehűtjük 25 °C-ra. Az így kapott oldatot azonnal hozzáadjuk 6,09 g (0,0212 mól) S-2-(3- -terc butilamino-2-hidroxipropoxi)-3-klómikotinaldehid 150 ml metanollal és 60 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal készült homogén elegyéhez. A reakcióelegyet 16 órán át 25 °C-on kevertetjük, majd 25 Hgmm nyomáson eltávolítjuk belőle a metanolt. A vizes oldatot 2 x 100 ml 3%-os metanol/kloroform és 2 x 100 ml 5%-os metanol/kloroform eleggyel extraháljuk. Valamennyi extraktumot egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 25 Hgmm nyomáson betöményítjük, amikor 6,98 g habot kapunk. Ezt a habot feloldjuk abszolút etanolban és az oldatot átszűrjük 150 g alumíniumoxid szűrőágyon. A szűrletet kis térfogatra koncentráljuk, maleinsav 10%-os feleslegével kezeljük és lehűtjük. Dietiiéterrel való hígítás után 1,82 g S-2-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-3- -klór-5-piridil)-4-trifluormetilimidazol-hidrogénrnaleátot kapunk, melyet elkülönítünk. Olvadáspont: 80,0— 85 °C. A szabad bázist a hidrogénmaleátsó valamely szokásos módszerrel végzett semlegesítésével állíthatjuk elő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű imidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — a képletben R és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1— 4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben halogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
