177867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált imidazolok előállítására
23 177867 24 B) 4-(2,3-Epoxipropoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaldehid B) lépés 20 g (0,012 mól) 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaldehid 20 ml 1,5 n nátriumhidroxi-oldattal készült oldatához 50 °C-on hozzácsepegtetünk 3,3 g (0,036 mól) epiklórhidrint. Az oldatot 3 órán át 50 °C-os hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és olajos állapot eléréséig koncentráljuk. Az olajat oszlopkromatográfiásan tisztítva 2,4 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaldehidet kapunk. C) 4-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-5,6,7,8- -tetrahidronaftaldehid C) lépés 2,4 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaldehidhez hozzáadunk 15 mlterc-butilamint. A kapott oldatot 15 órán keresztül 45 °C-on tartjuk. A terc-butilamin feleslegét csökkentett nyomáson (20 Hgmm) eltávolítjuk. A maradékhoz hozzáadunk 30 ml 6 n vizes sósavoldatot és a kapott elegyet 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A savas elegyet telített vizes nátriumkarbonát-oldatba töltjük, amelyet gőzfürdőn melegítünk, miközben nitrogént buborékoltatunk rajta keresztül. A lúgos elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk, amikor 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában. D) 2-[(3-terc-Butilamino-2-hidroxipiopoix)-5, 6,7,8- -tetrahidronaftil]-4-trifluormetil-imidazol D) lépés 2,07 g (0,015 mól) nátriumacetát-trihidrát 20 ml vízzel készült elegyéhez hozzáadunk 2,07 g (0,075 mól)dibrómtrifluoracetont. Az oldatot 40 percen át gőzfürdőn melegítjük, lehűtjük és 2,3 mg (0,0075 mól) 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaldehid 100 ml metanollal készült oldatához adjuk, amely 15 ml tömény vizes ammóniumhidroxidoldatot is tartalmaz. Az oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át állni hagyjuk. A metanolt 20 Hgmm nyomáson gőz felett eltávolítjuk és a maradékhoz hozzáadunk 100 ml etilacetátot és telített vizes nátriumkarbonát-oldatot. Az etilacetátot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A kapott olajos anyagot acetonitrilből átkristályosítva 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 203— 205 °C. 45. példa A) 4-(3-n-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzaldehid A) lépés 8,9 g (0,05 mól) 4-(2,3-epoxipropoxi)-benzaldehidbez hozzáadunk 30 ml n-butilamint és a kapott oldatot 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az n-butil-12 amin feleslegét csökkentett nyomáson (20 Hgmm) eltávolítjuk. Az olajat feloldjuk 30 ml 6 n sósavoldatban és az oldatot gőzfürdőn 40 percen át melegítjük. A forró savas oldatot forró telített vizes nátriumkarbonát-oldatba öntjük, melyen nitrogént buborékoltatunk keresztül. A lúgos kémhatású oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformot nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyag formájában. B) 2-[4-(3-n-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4- -trifluormetil-imidazol B) lépés 5,0 g nátriumacetát-trihidrát 20 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 5,0 g dibróm-trifluor-acetont. Az oldatot 30 percen át gőzfürdőn melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az oldatot hozzáadjuk 4-(3-n-butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzaldehid és tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat metanolos oldatának 25 ml-ét. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagytuk, a metanolt csökkentett nyomáson (20 Hgmm) eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk etilacetátban és telített vizes nátriumkarbonát-oldatban, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos anyagot acetonitrillel extraháljuk, amikor 800 mg, 151—154 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 46. példa S-4-(4-Metoxifenil)-2-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-imidazol-dihidroklorid-dihidrát 3,19 g (0,018 mól) p-metoxifenil-glioxál-monohidrát, 2,090 g (0,036 mól) nátriumacetát, 23 ml víz, 23 ml 37%-os vizes ammóniaoldat és 2,90 g (0,012 mól) (S)-p-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzaldehid 75 ml metanollal készült heterogén elegyét 72 órán kekesztül 25 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 15 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk, miközben a hőmérsékletet 80 °C-on tartjuk. A visszamaradó szilárd anyagot 75 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal kezeljük, 4x75 ml kloroformmal extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban és 200 g alumíniumoxid párnán abszorbeáljuk. A párnát 2 liter kloroformmal eJuáljuk, majd az eluálást 1 liter 5%-os metanol/kloroform, 1 liter 10%-os metanol/kloroform, 1 liter 20%-os metanol/kloroform, 1 liter 40%-os metanol/kloroform eleggyel, végül 1 liter metanollal folytatjuk. A 20%-os metanol/kloroform, 40%-os metanol/kloroform és metanolos oldatok betöményítésével 1,5 g nyers (S)-4-(4-metoxifenil)-2-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-imidazolt kapunk. Ezt a nyers terméket 1 ml 8 n etauolos hidrogénklorid-oldattal kezelve a megfelelő hidroklorid sót kapjuk, melyet izopropilalkohol/etilacetát elegyből végzett háromszoros kikristályosítással tisztítunk. Ennek eredményeképpen 810 mg 132,0—135,0 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
