177867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált imidazolok előállítására
21 177867 22 C) 4-[4-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropil)-fenil]-2- -(3 -piridil)-imidazol 2,4 g (0,01 mól) 2-fenil-3-terc-butil-5-hidroximetil-oxazolidin 3 ml piridinnel készült oldatát 0—4 °C hőmérsékletre hűtjük és több részletben 2,0 g (0,01 mól) p-toluolszulfonilkloridot adunk hozzá. A lehűtött oldatot lassan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, ügyelve azonban arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 30 °C fölé. 2,5 óra elteltével az elegyet 1,4 g káliumkarbonát 20 ml vízzel készült elegyével kezeljük, majd 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 20 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk, majd végül a szárítást 60 °C-on 1 Hgmm nyomáson folytatjuk. A kapott olajat feloldjuk 20 ml vízmentes N,N-dimeíilformamidban (DMF) és cseppenként hozzáadjuk 4,0 g (0,0095 mól) 2-(3-piridil)-4-(4-hidroxifenil)-imidazol : 2 HBr : H20 20 ml DMF-fel készült oldatának és nátriumhidrídnek az elegyéhez (57%-os olajos szuszpenzió, 1,3 g, 0,031 mól). 11 órán keresztül visszafolyatás mellett végzett forralás után az elegyet beszárítjuk, csökkentett nyomáson (1—2 Hgmm), gőz felett. A maradékot 100 ml 1 n sósavoldattal kezeljük, fél órán át gőzfürdőn tartjuk, lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes réteget 12 ml 10 n nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük, 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 200 g 2. számú semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk és 4%-os metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. A nyers terméket 200 ml szilikagélen végzett kromatografálással tovább tisztítjuk, és 40— 50%-os metanol/kloroform eleggyel eluáljuk. A kapott anyagot acetonitrilből átkristályosítva 0,425 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 163— 165 °C. 42. példa 2-[4-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-imidazol-4-karbonsav-metilészter A 39. példa szerinti eljárással a megfelelő 4-trifluormetil-imidazolból előállított 2-[4-(3-terc-butilamino-2- -hidroxipropoxi)-fenil]-4-karboxiimidazol 600 ml metanollal készült elegyét a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, majd a melegítést megszakítjuk és keverés közben fél órán keresztül hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton gyors ütemben, majd a melegítést tovább folytatva az oldatot 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forraljuk. További 2 órán keresztül ismét hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton, majd areakcióelegyet újabb 1 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, végül szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. A kapott elegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson beszárítjuk. A maradékot feloldjuk 150 ml vízben és pH-értékét telített vizes nátriumkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A lúgos elegyet etilacetáttal extraháljuk és az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, amikor szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket acetonitrilből átkristályosítva 168— 172 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 43. példa AJ 2-[4-(3-terc-Butílamino-2-hídroxípropoxi)-feníl]-4- -karbamoilimidazol 10 g 2-[4-(3-terc~butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-imidazol-4-karbonsav-metilészter 100 ml metanollal létrehozott oldatát bombában 100 °C hőmérsékleten 24 órán át 44 g ammóniával reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A terméket kloroformmal eluáljuk, tömény vizes ammóniaoldattal (90%) és 10%-os vizes metanololdattal mossuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. 149—154 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában. B) 2-[4-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4- -cianoimidazol 0,5 g 2-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4-karbamoilimidazol 10 ml vízmentes piridinnel készült oldatához több adagban, keverés mellett hozzáadunk 1,26 g trifluorecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó masszát etanolban felvesszük és 15 ml nátriumkarbonát oldatot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó üveges anyagot etanolos sósavoldattal hidroklorid-sójává alakítjuk és etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot visszaalakítjuk szabad bázis formába úgy, hogy telített vizes nátriumkarbonát-oldattal eldörzsöljük. A szabad bázist etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó gumiszerű anyagot acetonitrilből átkristályosítva 40 mg 2-[4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4-cianoimidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 174—177 °C. 44. példa A) 4-Hidroxí-5,6,7,8-tetrahidronaftaIdehid A) lépés 5 g 5,6,7,8-tetrahidronaftol és 6,0 g cinkcianid 60 ml vízmentes etiléterrel készített elegyébe 2 órán át vízmentes hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk. Az elegyhez óvatosan hozzáadunk 50 ml vizet és 10 ml 95%-os etanolt, és a kapott elegyet V2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után az elegyet etiléterrel extraháljuk, az éteres réteget vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éteres fázist szűrjük és addig koncentráljuk, míg olajos anyagot nem kapunk. Az olajat benzolban feloldva 4-hidroxi-5,6,7,8- -tetrahidronaftaldehid kristályosodik ki, melyet kiszűrünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
