177866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-származékok előállítására

5

177866

6

Tesztvegyület

Precolliculáris ma ED70 m

hajlítóizom-reflex

eltávolított agyú

cska

g/kg i. v.

keresztezett

feszítőizomreflex

L—635 580

>8

í

2—CN

8

0,25

1

0,5

1

0,25

L—636 455

4

>8

H

8

2

2

2

L—636 456

4

2

9—SCF3

1

2

4

4

L—637 502

2

1

9—CN

1

1

L—637 503

>4

>4

9—Cl

1

0,5

2

1

L—637 520

8

8

9—Cl, (E)-izomer

1

1

0,5

0,25

1

1

(ötből átlag)

0,6

0,53

L—624 556

4

2

H

4

2

>8

2

2

0,5

L—633 929

4

4

H (izomer I)

2

1

4

2

8

8

L—63 4 005

1

1

/°

2— cf

\H

1

1

0,5

0,25

L—635 642

0,5

0,25

2—CN (izomer II)

1

0,25

8

8

8

1

L—637 510

4

2

9—Cl (E)-izomer

2

0,25

1

1

0,8

0,5

A kezelési eljárás és a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazása, a pontos dózisegység és használt adag a kezelt egyed betegségétől függ és éppen ezért a kezelő orvos hatáskörébe tartozik. Általában azonban megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek mintegy napi 0,1—30 mg/testsúly kg mennyiségben adagolva a kívánt vázizomzat-relaxáló hatást biztosítják.

Az alkalmazott gyógyszerkészítmény lehet tabletta, kapszula, elixir, vizes szuszpenzió, amelyből naponta a már említett mintegy 0,1—30 mg/testsúlykg-mennyiséget adagoljuk. így például használhatunk naponta 2—4- szer 0,5—75,0 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó tablettákat, a tabletták előnyös dózisegysége 2,0—

40,0 mg találmány szerinti hatóanyag. Injekciók esetében, naponta 2—4-szer 1—30,0 mg találmány szerinti hatóanyag-tartalmú steril oldatokat adagolhatunk.

A találmány szerinti új hatóanyagoknak nyugtató hatásuk is van. Ezért nyugtátokként is alkalmazhatók ugyanolyan módon és adagokban, mint ahogy ezt az izomrelaxálóként történő alkalmazásnál leírtuk. A találmány szerinti új vegyületeket tehát alkalmazhatjuk vázizomzat-relaxáló és nyugtató hatású gyógyszerkészítményekként.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő (a további módszereket a 14., 15. és 19. reakcióvázlat szemlélteti).

Valamely Va általános képletű keton-származékot — ahol Xa és Ya jelentése formil-csoport kivételével azonos X és Y megadott jelentésével, n és m és a szaggatott vonal jelentése pedig a megadott — valamely XII általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk — ahol R'a és R2a hidrogénatom jelentése kivételével azonos R'és R2 megadott jelentésével —, valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy éterben, —10 "C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 10 perc—10 óra közötti ideig. A kapott Ia általános képletű 11-hidroxi-ll-alkilezett vegyületet — ahol Y„ Xa, n, m, R'a, R\ és a szaggatott vonal jelentése a megadott — dehidratáljuk, valamely savval, például sósavval, oxálsavval, trifluorecetsavval, hangyasavval, ecetsavval, trifluorecetsavanhidriddel, triklórecetsavval, foszforoxikloriddal kezelve, valamely tercier amin jelenlétében, 0—100 °C hőmérsékleten, 5 perc—24 óra közötti ideig. így jutunk a II általános képletű találmány szerinti vegyületek szűkebb körét képező IIa általános képletű pirrolobenzazepinszármazékokhoz—ahol Ya, X,,, n, m, R*a, R2œ és a szaggatott vonal jelentése a fenti. À Grignard-reakciót és az azt követő dehidratálást a 3,014,911, 2,951,082, 3,428,677, 3,428,735, 3,454,643 és 3,499,037 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokkal analóg módon végezzük.

A formil-pirrolobenzazepin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő ciano-vegyületet vagy a karbon il-közbenső vegyületet nikkel-alumíniumötvözettel redukáljuk hangyasavban vagy hangyasav vizes oldatában, 50 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 30 perc—5 óra közötti ideig.

A benzol-gyűrűn trifluormetiltio-csoportot tartalmazó, új találmány szerinti vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő jód- vagy bróm-vegyületeket trifluormetíltio-réz-vegyülettel [előállítása: rézpor és bisz-(trifluormetiltio)-higany] vagy réz-alkilszulfiddal reagáltatjuk, valamely poláros szerves oldószerben, például dimetilformamidban, kinolinban vagy hexametilfoszforamidban, 50—200 °C hőmérsékleten, 0,5—24 óra hosszat.

Hasonló módon jutunk a ciano-vegyületekhez, ha a bróm- vagy jód-vegyületeket réz-cianiddal reagáltatjuk.

Azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol R1 és R2 közül valamelyik hidrogénatomot jelent, a többi szubsztituens jelentése pedig a megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IIa általános képletű vegyületet, ahol R*a és R2a jelentése alkii-csoport, a többi szubsztituens jelentése pedig a megadott, klórhangyasav-2,2,2-triklóretilészterrel reagáltatjuk valamely szerves oldószerben, pél5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3