177866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-származékok előállítására
3 177866 4 A találmány tárgyát képezi az új találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása, valamint az új hatóanyagokat tartalmazó izomrelaxáló és/vagy trankvilizáló hatású gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Előnyösek azok az új II általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2 vagy 1 és X a gyűrű 2-es és/vagy 3-as helyzetéhez kapcsolódik, a többi szubsztituens jelentése pedig a megadott. Igen előnyösek a II általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II’ általános képletű vegyületek, ahol X és Y és a szaggatott vonal jelentése a megadott és R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport. Ugyancsak előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, ahol X és Y szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig hidrogénatom, ciano-csoport, formil-csoport vagy 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, a többi szubsztituens jelentése pedig a megadott. A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a II általános képletű vegyületeknek — ahol X, Y, n, m, R, és R2 és a szaggatott vonal jelentése a megadott — a gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói is, például a hidrokloridok, maleátok, szulfátok, foszfátok, citrátok, tartarátok, borostyánkősav-sók- Ezek a sztöchíometrikus mennyiségű savakkal képezett gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sók hatékonyság szempontjából azonosak a szabad amino-csoportot tartalmazó vegyületekkel. A találmány szerinti vegyületek cisz-transz (Z, E) izomereket képeznek, amelyeket a szokásos elválasztási eljárásokkal szétválaszthatunk. így a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak az egyes izomereknek, valamint ezek keverékeinek az előállítása is. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek vázizomzatrelaxáló hatásuk van, és így alkalmazhatók izomgörcsök és egyéb izomrendellenességek kezelésére, amely izomrendellenességek eredhetnek sérülésből, betegségből vagy ismeretlen okból spontán keletkeztek. Az emberek nagy része szenved izomgörcsben, görcsös hajlamban és hasonló rendellenességekben, beleértve a megnövekedett vagy hiperaktív izomtónust. Izomhiperaktivitással járó rendellenességek, amelyek magukba foglalják a cerebrális eredetű görcsös hajlamot, agysérüléstől vagy tumortól származhatnak. Egy másik hasonló rendellenesség a cerebrális bénulás. Egyéb klinikai rendellenességek magukban foglalják a tónikus vázizomzat hiperaktivitást, a Parkinson kórt, izommerevséget és traumatikus eredetű izomgörcsöt, beleértve az alsó hátgerinci- és nyaki-gerincszindromákat, számos ortopédiai deformációt, arthritikus állapotokat, miozitiszt, ütésokozta sérüléseket, töréseket, ficamokat, görcsöket, ischiászt és gerincvelősérüléseket. Jelenleg számos gyógyszert használnak, hogy megkíséreljék a klinikai rendellenességének csökkentését vagy helyreállítását, például az izomhiperaktivitást, beleértve az izomgörcsöt, izommerevséget és az általában az ezekkel járó fájdalmakat és merevségeket. Sajnos azonban, a különböző anyagok adagolása számos mellékhatással, toxicitással és/vagy specifitás-hiánynyal jár. Ma is kielégítetlen az igény egy igen nagy mértékben specifikusan az izomhiperaktivitásra és a velejáró különböző klinikai rendellenességekre ható gyógyszer iránt, amely orális vagy parenterális adagolás esetén sem jár mellékhatásokkal vagy kontraindikációval. Az izom relaxáló aktivitását a következőképpen határozzuk meg: 1. Procolliculáris eltávolított agyú macska 2—4 kg-os felnőtt hím- és nőnemű macskákat használunk. Az állatokat éterrel érzéstelenítjük, a légcsőbe kanült vezetünk, a nyaki verőereket összekapcsoljuk és a koponyafalcsontokat és a halántékcsontokat eltávolítjuk, hogy az agykérget kiemelhessük. A középagyat felmetsszük (precolliculáris agyeltávolítás), az előagyat szívással eltávolítjuk, az A. basilarist összekapcsoljuk és Oxycelt adunk az orr- és a hypophysis-üregbe. Az éter adagolását beszüntetjük, a nyaki verőereket összekapcsoló csipeszt eltávolítjuk és az állatokat egy vászonkendőbe helyezzük, miközben a végtagokat szabadon hagyjuk lógni. A hátsó végtagokat rugókkal egy GRASS FT03 erőátalakító készülékhez kapcsoljuk, melyekkel a reflexaktivitást lehet mérni. A hátsó végtagreflexeket a hátsó végtagtól egy cm-re, épp az Achilles ín előtt elhelyezett platina-elektródákon keresztül aktiváljuk. 5 másodperctől 10 percig tartó időközökben 1—5 msec-ig tartó és 10 Hz frekvenciájú derékszögű impulzusokat alkalmazunk, valamint elegendő feszültséget ahhoz, hogy maximális egyoldalú hajlítóizom- és ellenkező oldalú keresztezett feszítőizom-reflexeket váltsunk ki. A készítményeket ezután 2 óra hosszat hagyjuk stabilizálódni, mielőtt a gyógyszereket beadagolnánk. A gyógyszereket sóoldatban oldjuk és intravénásán beoltjuk a feji vénába, 10 perces intervallumokban, akkumulatív dózisokban. Meghatározzuk az akkumulatív dózist, amely 70 vagy nagyobb százalékban csökkenti a reflexeket a gyógyszerezés előtti kontroll reflexekhez képest. Ekkor beszüntetjük a gyógyszer beinjektálását és még 2 óra hosszat figyeljük a hatást. A ciklobenzaprinnal kapott tipikus eredmények alább következnek. A ciklobenzaprint sok országban hamarosan bevezetik mint izomrelaxánst. Tesztvegyület Precolliculáris eltávolított agyú macska Intercolliculáris eltávolított agyú macska hajlítóizomreflex ED,, mg/kg i.v. keresztezett feszítőizomreflex ED,, mg/kg i.v. EMG hatás ED„ mg/kg i.v. Ciklobenzap-2,0 1,0 0,5 rin 2,0 1,0 1,0 4,0 4,0 1,0 16,0 4,0 4,0 x = l,6 2,0 2,0 4,0 4,0 2,0 2,0 2,0 1,0 16,0 8,0 x=5,4 x=2,9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
