177865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-on-ok és -tionok előállítására
23 177865 24 l-(2-Hidroxi-2-feniletil)-l,3-dihidro-3-(3,4-metiléndioxifenil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-on 431 mg l,3-dihidro-3-(3,4-metiléndioxifenil)-l-fenacilimidazo[4,5-b]piridin-2-on 30 ml metanollal készült elegyét 25 mg platina-oxid katalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet beszáritjuk, miáltal egy nem kikristályosodó, üvegszerű anyagot kapunk. 24. példa 25. példa 4-{[3-(l,3-Benzodioxol-5-il)-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-3H)-il]-acetil}-morfolin 600 mg l,3-dihidro-2-oxo-3-(3,4-metiléndioxifenil)-imidazo[4,5-b]piridin-l-ecetsav és 10 ml tionilklorid elegyét gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot feloldjuk éterben és morfolin kis feleslegét adjuk hozzá. Az elegyet vízzel hígítjuk és a csapadékot 10 ml metanolból át kristályosítjuk. 100 mg, 212—213 °C-on olvadó 4-{[3-(l,3-benzodioxol-5-il)-2- -oxo-lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-(3H)-il]-acetil}-morfolint kapunk. 26. példa l,3-Dihidro-3-(3,4-metiléndioxifenil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-tion 2,6 g (0,01 mól 3-amino-2-(3,4-metiléndioxianilino)-piridin-hidroklorid, melyet az 1. példa B lépésében állítottunk elő, 1,8 g (0,011 mól) káliumetilxantanát és 840 mg (0,01 mól) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 45 ml etanolban és 10 ml vízben visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 3,5 órán át forraljuk. 3 ml 2,5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk az elegyhez, és ezt követően szűrjük. A szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk és a kivált terméket — 500 mg, 278 °C-on olvadó anyag — összegyűjtjük. Dioxánból végzett átkristályosítás után 285 °C olvadáspontú l,3-dihidro-3-(3,4-metiléndioxifenil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-tiont kapunk. 27. példa 1. Tabletta-készítmény előállítása 10 000 darab, orális adagolásra alkalmas tablettát, melyek mindegyike 500 mg hatóanyagot tartalmaz, a következő összetevőkből állítunk elő: Súly (g) l-allil-l,3-dihidro-3-(2-fluorfenil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-on 5000 keményítő (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség) 350 talkum (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség) 250 kalciumsztearát 35 A hatóanyagot amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű metilcellulóz 4%-os vizes oldatával granuláljuk (viszkozitás: 1500 cps). A megszárított granulátumhoz hozzáadjuk a többi komponens keverékét, és az így kapott végső keveréket megfelelő súlyú tablettákká préseljük. 2. Kapszulák előállítása 10 000 darab, orális alkalmazásra szolgáló, kemény zselatin kapszulát, melyek mindegyike 250 mg hatóanyagot tartalmaz, állítunk elő a következő összetevőkből: súly (g) l,3-dihidro-3-(3,4-metiléndioxifenil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-on 2500 laktóz (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség) 1000 keményítő (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség) 300 talkum (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség) 65 kalciumsztearát 25 A hatóanyagot összekeverjük a keményítő-laktóz el eggyel, majd a talkummal és a kalciumsztearáttal. A végső keveréket ezután szokásos módon kapszulázzuk. A kapszulák, amelyek 10, 25, 50 és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak, úgy is készülhetnek, hogy 2500 g helyett 100,250, 500 és 1000 g hatóanyagot alkalmazunk a fenti keverékben. 3. Lágy elasztikus kapszulák előállítása 500 mg hatóanyagot tartalmazó, lágy elasztikus kapszulákat, melyek orális használatra szolgálnak, úgy készítünk szokásos módon, hogy a hatóanyagot először eldiszpergáljuk elegendő mennyiségű gabona-olajban, és így az anyagot kapszulázhatóvá tesszük. 4. Vizes szuszpenzió előállítása Olyan orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziókat, melyek mindegyike 5 ml térfogatban 250 mg hatóanyagot tartalmaz, a következő összetevőkből készítünk : súly (g) l-allil-l,3-dihidro-3-(3,4-metilén-dioxifenil)-imidazo[4,5-b]piridin-2-on 5000 metilparaben=4-hidroxi-benzoesav-metilészter (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség) 7,5 propilparaben=4-hidroxi-benzoesav-propilészter (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőség) 2,5 szaccharin nátrium 12,5 glicerin 3000 tragantmézga-por 10 narancs olaj liszt 10 narancs festék 7,5 ionmentesített víz annyi, hogy a térfogatot 10 000 ml-re egészítse ki 5. Gél-készítmény előállítása A készítmény összetétele: 0,1 mg dinátriummedetát 1,30 mg desztillált víz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
