177825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-higany szulfidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177825 Bejelentés napja: 1978. XI. 20. (El—819) Nemzetközi osztályozás: Elsőbbsége : 1977. XI. 21. (853. 064) Amerikai Egyesült Államok C 07 D 205/08 C 07 F 3/14 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VI. 27. Megjelent: 1983.X. 31. Feltaláló : Hatfield Lowell Deloss, vegyész, Bargesville, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás azetidinon-higany-szulfidok előállítására 1 A penicillinek és a cefalosporinok biciklikus szerkezetének közös része a béta-laktámgyűrű (azetidioncsoport). Mivel a mikrobiológusok nagy jelent őséget tulajdonítanak a fenti antibiotikus hatású vegyületek szerkezetében jelenlevő béta-laktámrésznek, új antibio- 5 tikus vegyületek után kutató sok vegyész a béta-laktámgyűrűrendszert kutatása kiindulási magvaként alkalmazza. Az ilyen kísérleti törekvések és a penicillin-cefalosporin átalakításra irányuló hasonló törekvések természetesen számos új — mono- és biciklusos — bé- 10 ta-laktám közbenső terméket eredményeztek. Sok ilyen közbenső termék a penicillinekből és cefalosporinokból származik; másokat teljesen szintetikus eszközökkel állítottak elő. A fentiekkel kapcsolatos korábbi szakirodalomra 15 példa a 7600950 számú holland szabadalmi leírás (1976. augusztus 3.), amely azetidinon-vegyületek és egyes ezüst-, higany-, réz-, kadmium- és cinksók reakcióját közli. Kiindulóanyagként tiazolin-azetidinon-vegyületeket használva az alkalmazott eljárással 3-acil-amino- 20 -azetidinonok képződnek (6. példa). A találmány tárgya eljárás cefalosporin-származékok szintéziséhez használható egyes új monociklusos azetidinon-higany-szulfid közbenső termékek előállítása, biciklusos tiazolin-azetidinonokból származó penicillin- 25 szulfoxidokból kiindulva. A találmány szerint I általános képletü új azetidinonvegyületeket állítunk elő, ahol n =1, X halogénatomot, előnyösen klóratomot, 30 2 R hidrogénatomot, nitrofenil-(l—4 szénatomos)-alkiI- vagy (ha!ogén)3-3-(l—4 szénátomos)-alkil-csoportot jelent. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletü vegyületeí körülbelül 1,0—1,2 ekvivalens HgX2 általános képletü higany(IJ)-halogeniddel reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, legalább 1 ekvivalens mennyiségű 1—8 szénatomszámú primer vagy szekunder alkohol, vagy 1—8 szénatomszámú diói jelenlétében ; a fenti általános képleteken X és R a fent megadott, és R, jelentése fenil-(0)m-CH2-csoport, ahol m értéke 0 vagy 1. A találmány szerint előállított I általános képletü vegyületek tiazolin-azetidinon-kiindulóanyagai ismert vegyületek, melyek penicillin-szulfoxid-észterekből állíthatók elő trimetil-foszfittal magasabb hőmérsékleten való reagáltatás útján. E kiindulóanyagok előállítását részletesen közli a 3,705,892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1972. december 12.). Előnyben részesítjük a 6-fenil-acetamido- és 6-fenoxi-acetamido-penicillin-szulfoxid-észterekből származó kiindulóanyagokat. A találmány szerinti eljárást jellemzően úgy hajtjuk végre, hogy a tiazolin-azetidinon kiindulóanyag, a higany (II)-halogenid és az alkohol vagy glikol keverékét közömbös szerves oldószerben, szobahőmérsékleten keverjük. Az alkalmazott hőmérséklet nem kritikus. Magasabb vagy alacsonyabb hőmérséklet is használható. 177825
