177825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-higany szulfidok előállítására
3 177825 4 de ez nem előnyösebb a szobahőmérsékleten (körülbelül 20—30 °C) végrehajtott reakciónál. A találmány szerinti eljárásnál reakcióközegként számos közömbös szerves oldószer használható. „Közömbös szerves oldószer” alatt olyan szerves oldószert értünk, amely az eljárás körülményei között nem lép reakcióba a reagensekkel vagy a termékekkel. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, klór-benzol és nitro-benzol; halogénezett alifás szénhidrogének, mint kloroform, metilén-klorid, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán (etilén-klorid), 1,1,2-triklór-etán és l,l-dibróm-2-klór-etán; észterek, mint etil-acetát és metil-acetát ; éterek, mint dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, diizopropil-éter és 1,2-dimetoxi-etán; nitrilek, mint acetonitril vagy propionitril és más oldószerek, így többek között nitro-metán, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és aceton. Előnyben részesítjük a halogénezett alifás szénhidrogéneket. Legelőnyösebb oldószer a metilén-klorid. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmas higany(II)-halogenid reagens a higany-diklorid és a higany-dibromid. Előnyben részesítjük a higany-dikloridot. Higany-dikloridot használva a találmány szerinti eljárás termékei I általános képletű azetidinon-tio-higany-klorid-hidrokloridok. Hasonlóan, ha az eljárásban higany-dibromidot alkalmazunk, a termékek I általános képletű azetidinon-tio-higany-bromid-hidrobromid vegyületek. A reakció tökéletes végbemenetelének biztosítása céljából legalább sztöchiometrikus (mól per mól) mennyiségű higany(II)-halogenidet használunk. E reagensből 1 ekvivalensnél kevesebbet használva a terméket alacsony kitermeléssel állítjuk elő, és a kiindulóanyag egy része reagálatlan marad. Jellemzően mintegy 1,0—1,2 ekvivalens higany(II)-halogenidet alkalmazunk 1 mól tiazolin-azetidinon kiindulóanyaghoz. Mint említettük, a reakciót alkohol vagy diói (glikol) jelenlétében kell végrehajtani. Jellemzően primer vagy szekunder 1—8 szénatomszámú alkoholt vagy 1—8 szénatomszámú dióit használunk. Alkalmas 1—8 szénatomszámú alkohol például a metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, izobutanol, n-pentanol, benzil-alkohol és izooktil-alkohol. Alkalmas szekunder alkohol például az izopropanol, szek-butanol, 2-hidroxi-pentán, ciklohexanol és 2-hidroxi-oktán. A találmány szerinti eljárásban használható diolok közé tartozik az etilénglikol, propilénglikol, 2,2-dimetil-l,3-propándiol, 1,2-butándiol, 1,3- -butándiol, 1,4-butándiol, 2-butén-l,4-diol, 1,2-ciklohexándiol és 1,3-ciklohexándiol. Mivel a termék kitermelése általában magasabb, ha alkoholok helyett inkább diolokat használunk, ezért előnyben részesítjük az utóbbiakat. Az alkoholt vagy dióit legalább sztöchiometrikus (mól per mól) mennyiségben kell alkalmaznunk. Előnyösen körülbelül 2—10 mól alkoholt vagy dióit használunk 1 mól tiazolin-azetidinon kiindulóanyaghoz. Nagyobb fölöslegű alkoholt vagy dióit is alkalmazhatunk, de ez nem jár előnnyel. A találmány szerinti termékek szerkezete független a használt alkohol vagy diói természetétől. Az eljárásnál alkalmazott reakcióidő nem kritikus. A reakció a reagensek elegyítésekor megindul, és utána változó sebességgel megy végbe, függően a különböző reakció-paraméterektől, mint a kiindulóanyag természetétől, a reakcióhőmérséklettől és a használt oldószertől. A reakció lefolyása összehasonlító vékonyréteg-kromatográfiával követhető. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra között változik. Szokásosan a reakció körülbelül 3—6 óra alatt végbemegy. A találmány szerinti eljáiásra jellemző példa az 1 képletű vegyület előállítása, melynek során szobahőmérsékleten 2,2 ekvivalens higany-dibromidot adunk 2 ekvivalens 2 képletű tiazolin-azetidinon és 10 ekvivalens szek-butanol 1,2-diklór-etánnal készült oldatához. Higany-dikloridot használva megfelelő higany-diklorid-hidrokloridot kapunk. A találmány szerinti eljárással előállított jellemző I általános képletű vegyületek a következők: [ {1 -(1 -(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-2-metil-prop-2- -eniI)-3-amino-4-oxo-2-azetidinil}-tio]-higany-bromid-hidrobromid, [{l-(l-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-metil-prop-2-enil)-3-amino-4-oxo-2-azetidinil}-tio]-higany-bromid-hidrobromid. A találmány szerinti eljárással előállított termékek szokványos laboratóriumi módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, így például szűréssel, kristályosítással, átkristályosítással, triturálással és kromatográfiával. Általában a termék a reakciókeverékből kikristályosodik, és egyszerű szűréssel izolálható. Az I általános képletű vegyületek közbenső termékekként használhatók ismert cefalosporin-antibiotikumok előállításához. Közömbös szerves oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban klór-fölösleggel reagáltatva a megfelelő 6-amino-2-klór-metil-penam-3-karboxilát és 7- -amino-3-klór-3-metil-cefam-4-karboxilát keverékéhez jutunk, az 1. reakcióvázlat szerint. A keverék szokványos acilező eljárásokkal acilezhető és például oszlopkromatográfiával elválasztva a megfelelő 6-acil-amino-3-klór-3-metil-cefam-4-karboxilátot kapjuk. A 3-klór-3-metil-cefam-származékokat szerves bázissal, mint piridinnel vagy trietil-aminnal metilén-kloridban dehidrohalogénezve a megfelelő III általános képletű dezacetoxi-cefalosporinok jönnek létre, ahol R' karbonsavból származó acilcsoport és R hidrogénatom vagy karbonsav-észter védőcsoport. Az R védőcsoport jól ismert módszerekkel hasítható le. A 4-nitro-benzil- és 2,2,2-triklór-etil-védőcsoportokat cinkkel és savval, mint ecetsavval vagy sósavval távolítjuk el. A 4-nitro-benzil-védőcsoport hidrogénezéssel is eltávolítható palládium, platina, ródium vagy e fémeket tartalmazó vegyületekjelenlétében, szuszpenzióban vagy hordozón, mint bárium-szulfáton, szénen, alumínium-oxidon vagy hasonlókon. Egyéb karboxilvédő csoportokat lúgos hidrolízissel távolítunk el. A képződött cefemsavak antibiotikus hatását már igazolták. Egy ilyen cefemsav a cefalexin (a III általános képletben R' a képletű csoportot és R hidrogénatomot jelent), mely klinikai és kereskedelmi szempontból fontos vegyület. A következő példák a találmány további ismertetésére szolgálnak, az I általános képletű vegyületek körének korlátozása nélkül. 1. példa f{l-(l-/4-Nitro-benzil-oxi-karbonil/-2-metil-prop-2--enil)-3-amino-4-oxo-2-azetidinil}-tio]-higany-klorid-hídroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
