177819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirido[2,3-E]-asz-triazon származékok előállítására
3 177819 4 államokbeli szabadalmi leírásból ismert pirido-asz-triazin-származékok redukciójával, a (III) általános képletű acilezőszereket pedig a Houben-Weyl: Methoden der präp. Org. Chem, [ti (2) 10—14, 16—19, 31—34] alapján állíthatjuk elő. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaként az ilyen típusú acilezési reakciókban szokásos származékokat alkalmazhatjuk, előnyösen a megfelelő savhalogenideket, savanhidrideket vagy észtereket. R1 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a reakciót R4 helyén halogénatomot — előnyösen brómatomot tartalmazó (III) általános képletű karbonsavak kis szénatomszámú alkilésztereivel végezhetjük cl; ez esetben acilezöszerként előnyösen valamely klórhangyasav kis szénatomszámú alkilésztert alkalmazhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a bázis vagy savaddiciós sója alakjában alkalmazhatjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1—2 mól karbonsavésztert. 1—10 mól karbonsavhidridet vagy 1—8 mól karbonsav-halogenidet alkalmazunk. A reakciót oldószerben is kivitelezhetjük. így pl, halogénezett oldószerek, aromás szénhidrogének, mint silót, toluol, benzol, adott esetben éter típusúoldószerek, mint tctrahidrof'urán. dtoxán, dietíléter, szénhidrogénclcgyck. mint benzin vagy alifás- illetve folyékony halmazállapotú aromás karbonsavak jöhetnek szóba, de adott esetben más típusú inert oldószert vagy oldószerclcgyet is alkalmazhatunk. Reakcióközegként az acilezószer (pl. egy alkánkarbonsavanhidrid) feleslege is szolgálhat. A reakciót 10—180 “C — előnyösen 30— 140 C — hőmérsékleten hajtjuk végre, adott esetben mertgáz-atmoszférában. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint I - 10 mól megfelelő karbonsav-származékot (adott esetben annak előállítási reakcióelcgyét) oldószerben feloldjuk vagy szuszpenziót képezünk, az clcgyhcz l mól (H)áttalános képletű dihidro-pirido[2,3- -cj-asz-triazin-s/irmazékot adunk és kívánt esetben mert gázatmoszférát létesítünk a rendszerben. A reakciót karbonsavanhidrid és karbonsavészter esetében 40 140 C-on, célszerűen a savanhidrid vagy észter forráspontján, karbonsavhatogenid esetén kívánt esetben alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A reakció alatt általában a kiindulási anyagok feloldódnak és átmenetileg homogénné vált reakcióelegyböl a termékek kristályosán kiválnak. A kristályokat szokásos módon választjuk el és tisztíthatjuk. Amennyiben a reakciót egy (III) általános képletű karbonsavval végezzük cl. előnyösen dehidratálószer jelenlétében dolgozhatunk. E célra ilyen típusú reakcióban szokásos bármely dehidratálószer felhasználható, előnyösen diciklohexiikarbodiimidet használhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötöszer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. valamely alkálifém-karbonátot (pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot), aikáiifém-hidrogén-karbonátot (pl. nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot) vagy szerves bázist (pl. piridint, pikolint vagy trietilamint) alkalmazhatunk. Az acilezőszert célszerűen az ekvimolárisnái kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A felhasznált acilezőszertől és a 3-helyzetben levő helyettesítő szerkezetétől függően a találmányunk 2 szerinti eljárásnál (I) általános képletű mono- vagy diacil-származékok keletkezhetnek. A kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikká alakíthatjuk vagy sóikból felszabadíthatjuk. A sóképzést illetve a bázisoknak a sókból történő felszabadítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. hidrogén-halogenidek mint pl. sósav vagy hidrogén-bromid; továbbá kénsav, salétromsav vagy foszforsav) vagy szerves savakat (pl. ecetsav, tejsav, almasav, maleinsav, fumársav stb.) alkalmazhatunk. Az (la) általános képletű vegyületek — a képletekben R1 és R2 fenti jelentésű — az (I) általános képletű termékek azon szűkebb körét képviselik, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport. Ezekben a szerkezetből adódóan lehetőség van oxo-enol tautoméria kialakulására. Miután a reakciókban általában mindkét tautomer alak előfordul — bizonyos esetekben el sem különíthetjük ezeket — természetesen akkor is így értelmezzük az új vegyületek szerkezetét, ha az egyszerűség kedvéért csak egyik vagy másik alakot jelöljük meg. A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű acilezőszerek reagáltatása során a (II) általános képletű vegyületek 3-helyzetében levő R3 szubsztituenstől és a felhasznált acilezőszertől függően (I) általános képletű 1-mono- vagy 1,2-di-acilezett vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hatékonyságát az alábbi farmakológiai kísérleti eredmények igazolják. Toxicitásuk igen kedvező, mert egéren p.o. adagolással általában 1600—2500 mg/kg közötti toxieitás-értéket kapunk. Az egéren meghatározott orális toxieitási értékeket az alábbi táblázatban ismertetjük: Teszt-vegyület (példa száma) LD,„ mg/kg í. 1600 2. 2000 Meprobamat 1100 Amitriptilin 225 Paracetamol 510 Fenilbutazon 1000 Acetil-szalicilsav 1500 Motiiitásgátlás [egéren p.o. Borsy és mtsai szerint: Arch. Int. Pharmacodyn. [24, i—2 (1960) vizsgálva] Teszt-vegyület Terápiás index (példa száma) ED 5I1 mg/kg 1. 320 5 2. 250 8 Meprobamat 270 4,1 Narkózispotencírozás [egéren p.o. Kaergaard szerint: Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967) vizsgálva] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
