177819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirido[2,3-E]-asz-triazon származékok előállítására
5 177819 Teszt-vegyület (példa száma) ED„ mg/kg j Terápiás index í. 54 Î 29,6 2. 40 1 50 Meprobamat 260 1 4,2 Tetrabenazin-ptózis gátlás [egéren p.o. Brodíe szerint: Psychopharmacologia 2, 467—474 (1963)] Teszt-vegyület (példa száma) ED5, mg/kg Terápiás index í. 320 5 2. 150 13,3 Yohimbin-toxicitás potencírozása [egéren p.o. Quinton szerint: Brit. J. Pharmacol. 21, 51—66 (1963)] Teszt-vegyület (példa száma) ED 5Í mg/kg . Terápiás index í. 320 5 2. 140 14,3 Fájdalomcsillapító hatás [egéren p.o. Newbould szerint : Brit, J. Pharmacol. 35,487 (1969)] Teszt-vegyület (példa száma) ED s, mg/kg Terápiás index 1. 300 5,3 2. 350 5,7 Paracetamol 180 2,8 Gyulladásgátló hatás [patkányon Winter szerint: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111. 544 (1962)] Teszt-vegyület ! (példa száma) j ED,„ mg/kg 1 1 Terápiás indes ] i! 300 5,3 2. J 450 4,4 Az alábbi referens vegyületeket alkalmaztuk: Meprobamat=2-metil-2-propil-l,3-propándiol-dikarbamát ; Amitripíilin=3-(10,ll-dihidro-5H-dibenz[a,d]ciklohepten-5-ilidén)-N,N-dimetil-l-propánamin; Paracetamol=N-(4~hidroxi-fenil )-acetamid ; Fenilbutazon=4-butil-l,2-difenil-3,5-pirazolidin-dion. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. E vegyületeket elsősorban a központi idegrendszer működését befolyásoló, szedatív, analgetikus, narkózispotencírozó, tetrabenazinantagonista és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászat ilag alkalmas savaddíciós sóik kikészítését a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula), félszilárd (pl. kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények orális, parenterális (intravénás, intramuszkuláris, szubkutáns) vagy rektális adagolásra alkalmasak. Az orális adagolásra szolgáló készítmények kikészítései egységenként előnyösen mintegy 5—200 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. A tabletták, drazsék és kapszulák szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy adalékokat tartalmazhatnak. E célra pl. kötőanyagok (pl. tragakant gumi, keményítő, zselatin, dikálium-foszfát stb.), szétesést elősegítő anyagok (pl. keményítő, alginsav), síkosító anyagok (pl. magnézium-sztearát), ízjavító adalékok (pl. szacharóz, laktóz, szacharin stb.) alkalmazhatók. Az injekciós célokra szolgáló gyógyászati készítmények (pl. steril oldatok vagy diszperziók) oldószereket (pl. víz, etanol, poliolok pl. glicerin, folyékony polietilénglikolok vagy ezek elegye, növényi olajok stb.) tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa több tényezőtől (az adott hatóanyag aktivitása, az adott eset súlyossága, a beteg egyéni adottságai stb.) függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában mintegy 50—1200 mg. Megjegyezzük azonban, hogy a fenti tartományt csak tájékoztató jelleggel adtuk meg és szükség esetén az orvos előírásai alapján ettől mindkét irányban eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 6 I. példa l,2-Dipropionil-3-morfolino-l,2-dihidro-pirido[2,3- -ej-asz-triazin előállítása 3,0 g (0,01 mól ) 3-morfolma-i ,2-dihidro-pirido[2.3-c]-asz-triazin-dihidrokloridol és 40 ml propionsavanhidridet elegyítve 125 °C-on 2 óra alatt sötétsárga oldat keletkezik. Ebből hűtésre és éter hozzáadását követeién csapadék válik ki. Ezt telített nátrium-karbonát-oldattal keverjük, kívánt esetben alkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 1,5 g (58%) Op.: 173-174 C Analízis: számított: N 21,10%; talált: N 21,05%. Mólsúly: 331 2. példa 3-Diizopropilamino-l-propionil-l,2-dihidro-pirido [2,3-e]-asz-triazin előállítása 5,0 g (0,021 mól) 3-diizopropilamino-l ,2-dihidro-pirido-[2,3-e]-asz-triazint 40 ml propionsavanhidriddel elegyítve argon-atmoszférában 120 C-on reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
