177817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidrokinazolin-származékok előállítására
13 177817 14 zel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldatot 40% citromsavoldattal és 5% nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Szárazra párolva dimetil-4-hexanoil-amino-izoftalátot (14,8 g) kapunk, melyet feloldunk 75 ml dioxánban és 75 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk szobahőmérsékleten, 6 óráig. Sósavval való megsavanyítás után a csapadékot vákuumban összegyűjtjük és semlegesre mossuk. 4-Hexanoil-amino-izoftálsavat (11,4 g) kapunk, melyet 26 ml ecetsavanhidriddel visszafolyatás közben 10 percig forralunk. Lehűtés után 30 ml izopropil-étert adunk az elegyhez és leszűrjük. 6-Karboxi-2-pentil-4H-3, l-benzoxazin-4-ont kapunk (7,3 g; olvadáspont 185—190 °C), melyet szobahőmérsékleten először 70 ml 32% ammónium-hidroxid-oldattal 16 óráig, majd 50 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal 2 óráig kezelünk. 2n sósavoldattal való megsavanyítás után a csapadékot leszűrjük és etanolból kristályosítva 6-karboxi-2-pentil-dihidro-4- -oxo-kinazolint kapunk (6,1 g; olvadáspont 311—313 °C). 6-karboxi-2-heptil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; olvadáspont 284—285 °C; 6-karboxi-2-butil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; olvadáspont 300 °C (bomlik); 9. példa Etil-4-amino-benzoátot (8,5 g) dioxánban (50 ml) oldva hexanoil-kloriddal (7 g) és piridinnel (7 ml) reagáltatunk visszafolyatási hőmérsékleten, egy óráig. Lehűtés és vízzel való hígítás után a terméket etil-acetáttal extraháljuk és a szerves réteget először In sósavoldattal, majd 5% nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Szárazra párolva etil-4-hexanoil-amino-benzoátot (10 g) kapunk, melyet vízmentes xilolban (100 ml) oldva etil-karbonáttal (6 g) és foszfor-pentakloriddal (35 g) reagáltatunk 5 óráig visszafolyatási hőmérsékleten. Lehűtés után a keveréket jeges vízbe öntjük, 2n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és a szerves fázist elválasztjuk. Szárazra párolva nyers 6-karbetoxi-2-pentil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint (12,1 g) kapunk, melyet dioxánban (30 ml) 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (30 ml) szobahőmérsékleten 16 óráig hidrolizálunk. Etanolból kristályosítva -6-karboxi-2-pentil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint kapunk (7,9 g; olvadáspont 310— 312 °C). Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket : 6-karboxi-2-butil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; olvadáspont 300 °C (bomlik); 6-karboxi-2-hexil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; 6-karboxi-2-heptil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; olvadáspont 284—285 °C. 10. példa A 9. példa szerint előállított etil-4-(2'-metoxi-benzoil-amino)-benzoátot (21 g) etil-karbamáttal (12 g) és foszfor-pentoxiddal (70 g) reagáltatjuk xilolban (200 ml) 6 óráig, visszafolyatási hőmérsékleten. Lehűtés után a csapadékot leszűrjük, jeges vízbe öntjük és nátriumhidroxiddal semlegesítjük. A csapadékot (23 g) szűréssel összegyűjtjük és lítium-bromiddal (10 mól per mól) mdrolizáljuk dimetil-formamidban (150 ml) visszafolyatási hőmérsékleten, 24 óráig. Lehűtés után ecetsavval megsavanyítjuk, szűrjük és forró etanollal mosva 6-karboxi-2-(2'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint kapunk (14,7 g; olvadáspont 296—297 °C). 11. példa 5 g dimetil-4-amino-izoftalát 50 ml dioxán és 10 ml vízmentes piridin elegyével készített oldatát 7,5 g 2- -etoxi-3-metoxi-benzoilkloriddal kezeljük szobahőmérsékleten éjszakán át. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot etilacetátban oldjuk és előbb 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropilétérből átkristályosítjuk. Ily módon 9 g dimetil-4-(2'-etoxi-3'-metoxi-benzoilamino)izoftalátot kapunk, amely 113—115 °C-on olvad. A terméket 80 ml dioxánban oldjuk és az oldatot 70 ml In nátriumhidroxid-oldattal kezeljük 4 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután híg sósavat adunk az elegyhez, a kivált csapadékot vákuumban összegyűjtjük és vízzel semlegesre mossuk. Ily módon 7,5 g 4-(2'-etoxi-3'-metoxi-benzoilamino)-izoftálsavat kapunk, amely 244— 246 °C-on olvad. Ezt a terméket 10 ml ecetsavanhidriddel kezeljük visszafolyatási hőmérsékleten 10 percig, majd lehűtjük, 60 ml izopropiléterrel hígítjuk és szűrjük. Ily módon 5 g 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-4H-3,l-benzoxazin-4-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 175—177 °C. A kapott anyagot először szobahőmérsékleten reagáltatjuk 70 ml 32%-os ammóniumhidroxiddal 4 óra hosszat, utána pedig 20 ml 2n nátriumhidroxiddal éjszakán át. Ezután az elegyet 4n sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból kikristályosítjuk, így 3 g 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolint kapunk, amely 228—229 °C-on olvad. Hasonló módon kapjuk a következő vegyületeket is : 6-karboxi-2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 269—271 °C; 6-karboxi-2-(2'-izopropoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; olvadáspont 278—280 °C; 6-karboxi-2-(2'-butoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin; olvadáspont 211—212 °C; 6-karboxi-2-[2'-(2-etoxietoxi)-3'-metoxi-fenil]-3,4- -dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 206—207 °C. 12. példa All. példában leírt módon járunk el és a megfelelő 2-alkoxi-3-etoxi-benzoilkloridokbóI kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő : 6-karboxi-2-(2'-metoxi-3'-etoxi-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin; olvadáspont 272—273 °C; 6-karboxi-2-(2',3'-dietoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 233—234 °C. 13. példa A 11. példában leírt módon 2-alkoxi-5-metoxi-benzoilkloridokból a következő vegyületeket állítjuk elő: 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin ; olvadáspont 269—271 °C; 5 10 15 20-25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
