177817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidrokinazolin-származékok előállítására
9 177817 10 nyék előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mamuttal, szorbittal, cellulózzal; csúsztatóanyagokkal, így kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/'vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák, vagy a készítmények kötőanyagokat, például keményítőt, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, arab mézgát, tragantot, polivinilpirrolidont, szétesést elősegítő anyagokat, mint például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-glikolátot ; habosító keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, mint például lecitínt, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat ; és — általában — gyógyszerkészítményekben használatos nem-mérgező, farmakológiailag inaktív anyagokat is tartalmazhatnak. E gyógyszerkészítmények szokásos módon, például keverő, szemcsésítő, tablettázó, cukor-bevonó vagy film-bevonó eljárásokkal állíthatók elő. Allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületek belélegeztetés útján is alkalmazhatók. Ilyenkor a szokásos porlasztók segítségével adagolt készítmények az előnyösen sóalakú (például nátriumsó) készítmények vizes szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazzák. De a készítmények a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát szokásos cseppfolyósított vivőgázban, mint diklór-difluor-metánban vagy diklór-tetrafluor-etánban is tartalmazhatják nyomás alatt álló tartályból, azaz aeroszol-adagolóból való alkalmazás céljából. Ha a hatóanyag a vivőanyagban nem oldódik, „társoldószert”, mint etanolt, dipropilénglikolt, izopropil-mirisztátot, és/vagy felületaktív anyagot adunk a készítményhez, hogy a hatóanyagot a vivőanyagban szuszpendáljuk; felületaktív szerként bármilyen, szokásosan használatos anyagot, mint nemionos felületaktív szereket, például lecitint használhatunk. A találmány szerinti vegyületek poralakban is alkalmazhatók alkalmas levegő-injektor segítségével és ebben az esetben a hatóanyag finom porszemcséi hígítóanyaggal, mint laktózzal keverhetők el. Ezen felül a találmány szerinti vegyületek szokásos módon intradermális vagy intravénás injekció formájában is alkalmazhatók. A belsőleg történő alkalmazáson kívül a találmány szerinti vegyületek bőrgyógyászati kezelésnél helyileg is adagolhatok például kenőcsök, lemosóoldatok vagy pépek alakjában. E készítmények előállításához a hatóanyagot szokványos olajos vagy emulgeáló kötőanyagokkal keverjük el. A következő példák bemutatják a találmányt, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. 1. példa Dimetil-4-amino-izoftalátot (10 g) 10 ml dioxánban és 20 ml vízmentes piridinben 20 g 2-izopropoxi-benzoil-kloriddal kezelünk szobahőmérsékleten, éjszakán át. Vízzel való hígítás után a csapadékot összegyűjtjük, etil-acetátban oldjuk, 5% nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. Vákuumban szárazra párolva az anyagot izopropil-éterből kristályosítjuk. A kapott dimetil-4-(2'-izopropoxi-benzoiI-amino)-izoftalátot (12,3 g; olvadáspont 107—110 °C) 80 ml dioxánban oldjuk és 80 ml In nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük szobahőmérsékleten, éjszakán át. Híg sósavold itt:;! megsavanyítva csapadék válik ki, melyet vákuumban összegyűjtünk és vízzel semlegesre mosunk. 5 A kitermelés 10,9 g 4-(2'-izopropoxi-benzoil-amino)-izoftálsav, melyet 60 ml ecetsavanhidriddel kezelünk 90—100 °C-on 15 percig. Lehűlés után 60 ml izopropil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A kapott 9 g 6-karboxi-2- -(2'-izopropoxi-fenil)-4 H-3,l-benzoxazin-4-ont (olva- 10 dáspont 246—250 °C) szobahőmérsékleten először 90 ml 32% ammónium-hidroxid-oldattal, majd 45 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk 120 percig. 4n sósavoldattal megsavanyítva csapadék válik ki, melyet leszűrve és etanol/kloroform elegyből kristá- 15 lyosítva 6-karboxi-2-(2'-izopropoxi-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolint (6,6 g; olvadáspont 316—318 °C) kapunk. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyüle- 20 teket : 6-karboxi-2-(2'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin, olvadáspont 295—297 °C; 6-karboxi-2-(2'-etoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 305—308 °C; 25 6-karboxi-2-(2'-allil-oxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin, olvadáspont >300 °C (bomlás); 6-karboxi-2-[4'-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-4- -4-oxo-kinazolin, olvadáspont 303—306 °C; 6-karboxi-2-(2'-propoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo- 30 -kinazolin, olvadáspont 285—286 °C; 6-karboxi-2-(2'-butoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin, olvadáspont 258—260 °C; 6-karboxi-2-[2'-metil-propoxi)-fenil]-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin, olvadáspont 299—301 °C; 35 6-karboxi-2-[2'-(2-etoxi-etoxi)-feniI]-3,4-dihidro-4--oxo-kinazolin, olvadáspont 242—244 °C; 6-karboxi-2-(2'-metoxi-5'-metil-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin; olvadáspont 304—306 °C; 6-karboxi-2-(2'-izopropoxi-5'-metil-fenil)-3,4-dihidro- 40 -4-oxo-kinazolin; olvadáspont 298—300 °C; 6-karboxi-2-(2',4'-dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 346—349 °C; 6-karboxi-2-(2',5'-dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 280—283 °C; 45 6-karboxi-2-(2',5'-dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; olvadáspont 279—281 °C. 2. példa 50 4-Amino-izoftálsavat (17 g) 800 ml metanolban és 39 ml BF3-éterátban 18 óráig visszafolyatás közben forralunk. A keveréket vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és szűrjük. A csapadékot összerázzuk 250 ml 55 etil-acetáttal és 250 ml 5% nátrium-hidrogén-karbonáttal. A vizes fázist elválasztjuk, megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. 12 g 2-amino-5-karbometoxi-benzoesavat kapunk, melyet 80 ml dioxánban 60 ml etil-klór-karbonáttal 20 óráig 60 visszafolyatás közben forralunk. 48 ml acetil-klorid hozzáadása után a keveréket 72 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót vákuumban bepároljuk, etil-éterrel hígítjuk és szűrjük. 10 g 5-karbometoxi-izatosavanhidridet (olvadáspont 275—278 °C) 65 kapunk, melyet 25 ml dimetil-formamidban 25 ml 32% 5
