177817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidrokinazolin-származékok előállítására

7

177817

8

B

Kb=

DR—1

B=az antagonista vegyület dózisa mg/kg-ban kifejezve; DR=dózisarány (dose ratio): a szérumnak az antagonista vegyülettel és anélkül kapott görbéje közötti távolság antilogaritmusa (J. H. Gaddum és misai., Exp. Physiol., 1955,40. 49);

KB=antilog-1

PA2

független mind a gyógyszer, mind az

érzékenyítésre használt reagens koncentrációjától. Minél kisebb a KB érték, annál nagyobb az allergia-ellenes hatás. A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek allergia-ellenes hatását hasonlítjuk össze a jól ismert dinátrium-kromoglikát (DSCG) allergiaellenes hatásával.

5

10

15

A találmány szerinti vegyületeket kódszámaikkal 20

azonosítjuk;

K 13 926: 6-karboxi-2-butil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin;

K 13 286:6-karboxi-2-(3'-etoxi-2'-piridil)-3,4-dihidro- 25 -4-oxo-kinazolin;

K 11 695:6-karboxi-2-(2'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin;

K 11 967: 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-etil-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; 30

K 11944: 6-karboxi*2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4- -dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 13 301: 6-karboxi-2-(2'-izopropoxi-5'-metoxi-feniI)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 13 330: 6-karboxi-2-(2'-metoxi-5'-etoxi-fenil)-3,4- 35-dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 11 998: 6-karboxi-2-(2',5'-dietoxi-fenil)-3,4-dihidro* -4-oxo-kinazolin;

K 13 257: 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-propoxi-fenil)-3,4--dihidro-4-oxo-kinazolin; 40

K 13 251: 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-izopropoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 13 323: 6-karboxi-2-(2'-metoxi-5'-alliloxi-fenil)-3,4- -dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K. 13 311: 6-karboxi-2-(2'-metoxi-3'-metil-fenil)-3,4- 45-dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 11 966: 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metil-fenil)-3,4- -dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 13 300: 6-karboxi-2-(2',3'»dimetoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; 50

K 13 261: 6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4- -dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 13 297: 6-karboxi-2-(2'-izopropoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 13 304: 6-karboxi-2-(2'-butoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4- 55-dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 13 336:6-karboxi-2-(2',3'-dietoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin;

K 13 349: 6-[2-(N,N-dietilamino)etoxikarboniI]-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo- 60-kinazolin;

K 13 309; 6-(5-tetrazolin)-2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ;

K 13 284:6-karboxi-2-(2'-etoxi-3'-metil-5'-etil-fenil>-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin. 65

Táblázat

Vegyület

Előkezelési idő

Allergia-ellenes

hatás

p. o. Kg (mg/kg)

DSCG

15'

>200

K 13 926

15'

33,10

K 13 286

15'

29,87

K 11 695

15'

31,50

K 11 967

15'

4,01

K 11944

15'

3,02

K 13 301

15'

8,32

K 13 330

15'

6,53

K 11998

15'

8,06

K 13 257

15'

5,75

K 13 251

15'

4,22

K 13 323

15'

3,54

K 13 311

15'

8,17

K 11966

15'

6,76

K 13 300

15'

5,12

K 13 261

15'

1,06

K 13 297

15'

7,24

K 13 304

15'

5,79

K 13 336

15'

7,90

K 13 349

15'

1,15

K 13 309

15'

16,93

K 13 284

15'

8,44

Az allergia-ellenes hatást az IgE-közvetett PCA gátlása útján Goose J. és Blair A. M. I. N. szerint (idézett irodalom) határoztuk meg patkányokban fejlődött homocitotrópiás antitesteket alkalmazva Mota I., Immunology, 7, 681, (1964) módszert követve. A vizsgált vegyületeket szájon át adtuk be 15 perccel az antigén beadása előtt és legalább 6 patkányt használtunk minden egyes meghatározáshoz.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre a hét nap alatt jelentkező aktív toxicitást állapítottuk meg az orális beadástól számítva.

így például a következő LD50 értékeket kaptuk:

K 13 261 : LD50 >400 mg/kg patkányoknál;

K 11 944: LD50 > 800 mg/kg patkányoknál;

K 11 967: LD50> 800 mg/kg egereknél;

K 13 300: LDJ0 >800 mg/kg egereknél;

K 11 966: LDjo >800 mg/kg egereknél.

A K 13 261, K 11944, K 11 967, K 13 300 és a K 11 966 kódszámú vegyületek a találmány szerinti vegyületek azonosítására szolgáltak.

A találmány szerinti vegyületek szokásos módon alkalmazhatók, például orálisan és parenterálisan, előnyösen 0,5—15 mg/kg napi dózisban, vagy belégzés útján, előnyösen 0,5—100 mg/kg napi dózisban, vagy helyileg is alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények természete a kívánt alkalmazási módtól függ.

A készítmények szokásos módon az általában alkalmazott adalékanyagokkal állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek például vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok, valamint porok, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok vagy krémek alakjában használhatók.

Orális alkalmazás céljából a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó készítmé-4