177817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidrokinazolin-származékok előállítására
5 177817 6 például karbalkoxicsoportot jelent, észterezés útján, például a sav alkálisóját alkalmas alkil-halogeniddel reagáltatva, közömbös oldószerben, mint acetonban, dioxánban, dimetil-formamidban, hexametil-foszfortriamidban, 0—100 °C hőmérséklettartományban. Az I általános képletű vegyület, ahol R karboxilcsoport, olyan I általános képletű vegyületté alakítható át, ahol RÍ képletű csoportot jelent, ismert módszerek segítségével, például a karboxilcsoportot a megfelelő halogeniddé, előnyösen kloriddá átalakítva, például tionil-kloriddal reagáltatva benzolban, dioxánban vagy diklór-etánban, szobahőmérséklet és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, majd a halogenidet szobahőmérsékleten ammóniával reagáltatjuk a fenti oldószerek egyikében; a kapott megfelelő amidot dehidratálva nitrilhez jutunk, például p-toluolszulfonil-klorid segítségével piridinben és dimetil-formamidban, mintegy 30—100 °C hőmérsékleten, és végül a nitrilt nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal reagáltatjuk dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten. Szokásos eljárásokat alkalmazunk akkor is, amikor az I általános képletű vegyületet sóvá, vagy a sót szabad vegyületté alakítjuk át. A II általános képletű vegyületek például a következőképpen állíthatók elő : (a') az V általános képletű vegyületet — ahol R és Rí jelentése a fenti — ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk; a reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 200 °C között hajtjuk végre, oldószer nélkül vagy közömbös szerves oldószerben,mint kisszénatomszámú alifás alkoholokban, dioxánban és dimetil-formamidban; (b') a VI általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — RjCOOH általános képletű sav — ahol Rí jelentése a fenti — kloridjával vagy anhidridjével reagáltatjuk; a reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 150 °C között hajtjuk végre, oldószer, mint például benzol, toluol, xilol, piridin, dioxán, dimetil-formamid jelenlétében, vagy oldószer nélkül, savakceptorként bázist, mint például nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, piridint, trietil-amint alkalmazva. A III általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy a VI általános képletű vegyületet RiCHO általános képletű aldehiddel — ahol Rj jelentése a fenti — reagáltatjuk, közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, etanolban, dimetoxi-etánban, bisz(2-metoxi-etil)-éterben es dimetil-formamidban, és lúgos vagy savas katalizátor, mint piperidin, sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav jelenlétében, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten. A IV általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy VII általános képletű vegyületet — ahol R és Rj jelentése a fenti -— alkil-karbamáttal, előnyösen kisszénatomszámú alkil-karbamáttal, például metil-karbamáttal vagy etil-karbamáttal reagáltatunk közömbös oldószerben, mint toluolban és xilolban körülbelül 0—150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen dehidratálószer, például foszfor-pentoxid jelenlétében. Az V általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, ogy például VIII általános képletű vegyületet — ahol R és Rj jelentése a fenti — ecetsavanhidridben 50 °C és a vriszâfoIyatàsi hőmérséklet között melegítünk. A VIII általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy IX általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti és R,0 hidrogénatomot vagy alkil-, különösen 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — R|—COOH általános képletű sav — ahol Rj jelentése a fenti — anhidridjével vagy kloridjával reagáltatunk szobahőmérséklet és 150 °C között oldószer, mint benzol, toluol, dioxán, piridin jelenlétében, vagy oldószerek nélkül, savakceptorként bázist, mint nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, piridint, trietil-amint alkalmazva, majd az észtercsoportot lúgos közegben hidrolizáljuk; ha R10 alkilcsoportot jelent, a hidrolízist nátrium- vagy kálium-hídroxiddal hajtjuk végre oldószerben, mint vízben, kisszénatomszámú alifás alkoholokban, különösen etanolban, dioxánban és elegyeikben, 10—100 °C közötti hőmérsékleten. A VI általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, például a megfelelő nitroszármazékok szokásos redukciójával vagy X általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — ammónium-hidroxiddal reagáltatva, oldószer nélkül, vagy szerves oldószerek, mint metanol, etanol, dioxán, dimetil-formamid, piridin jelenlétében, —30 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. A X általános képletű vegyületek IX általános képletű vegyületből — ahol Rj0 hidrogénatomot jelent — állíthatók elő a következő módszerek egyikével: (a") foszgénnel reagáltatva szobahőmérsékleten, vizes savas közegben; (b ") etil-klór-formiáttal reagáltatva, 50—120 °C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy oldószerek, mint dioxán, benzol, toluol, xilol jelenlétében; a kapott megfelelő N-karb-etoxiszármazékot ezután ciklizáljuk fölös mennyiségű etil-klór-formiát, vagy acetilklorid vagy PBr3 segítségével, 50—150 °C közötti hőmérsékleten. A IX általános képletű vegyületek ismertek és ismert módszerekkel állíthatók elő, például a megfelelő nitroszármazékok redukciója útján. A VII általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek. A találmány szerinti vegyületek allergia-ellenes hatásúak, mivel gátolják patkányok passzív bőr-anafilaxia (PCA) tesztjét [Goose Y., Blair A. M. Y. N., Immunology 16, 749 (1969)]. A találmány szerinti vegyületek ezért allergikus tüdőasztma, allergiás orrüreggyulladás, szénaláz, csalánkiütés és külöféle bőrbetegségek megelőzésére, illetve kezelésére használhatók. E vegyületek fontos sajátossága az, hogy orális alkalmazás esetén is allergia-ellenes hatást fejtenek ki. A következő táblázat a patkányokkal végzett PCA teszt során kapott aktivitásértékeket mutatja orális beadás esetén. A vizsgálatot számos találmány szerinti vegvülettel végeztük, amelyek kódszámai a következők: K 13 926, K 13 286, K 11 695, K 11 967, K 11 944, K 13 301, K 13 330, K 11 998, K 13 251, K 13 323, K 13 311, K 11966, K 13 300, K 13 261, K 13 297, K 13 304, K 13 336, K 13 349, K 13 309, K 13 284. Az aktivitási adatokat KB értékben fejezzük ki. Ez tulajdonképpen az a hatóanyag-dózis (mg/kg), amely felére csökkenti az érzékenyítésre használt szérum aktivitását: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
