177793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dialkoxi-benzamidok előállítására
3 177793 4 mazó gyógyszerkészítmény orális beadásra alkalmas dózisegységét úgy készítjük el, hogy a választott vegyületet szilárd, poralakú hordozóval keverjük, ez lehet például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, így burgonyakeményítő, gabonakeményítő vagy amilopektin, cellulózszármazékok vagy zselatin. A keverékhez adunk továbbá síkosító anyagot, például magnéziumsztearátot, polietilénglikol-viaszt és hasonlókat, és a keverékből tablettákat préselünk. Ha bevonatta! ellátott tablettákra van szükség, akkor a fenti módon előállított magot bevonhatjuk például gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titándioxidot és hasonlókat tartalmazó tömény cukoroldattal. A tablettákat bevonhatjuk valamely könnyen illő szerves oldószerben vagy szerves oldószerek keverékében oldott lakkal is. A különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyagok különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták könnyen megkülönböztetése céljából a bevonatokhoz színezékeket adhatunk. Zselatint és például glicerint tartalmazó lágy zselatinkapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák), vagy más hasonló zárt kapszulák előállítása céljából a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyag granulátumát tartalmazzák szilárd, poralakú hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, gabonakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal keverve. A rektális beadásra alkalmas dózisegységeket kúpok formájában állíthatjuk elő, amelyek a hatóanyagot semleges zsíralapanyaggal keverve tartalmazzák, vagy készíthetünk rektális alkalmazásra zselatinkapszulákat, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például kb. 0,2—20 súly% hatóanyagot tartalmazó oldat, ahol a töltőanyag cukor, és etanol, víz, glicerin és propilénglikol keveréke. A folyékony készítmények adott esetben tartalmazhatnak színező és ízesítő anyagokat, és mint sűrítőszert szacharózt és karboximetilcellulózt. Parenterális injekció beadására alkalmas oldatok a hatóanyag vízoldható, gyógyászatilag elfogadható sóinak vizes oldatai, ahol a koncentráció kb. 0,5—10 súly%. Ezek az oldatok tartalmazhatnak még stabilizátorokat és/vagy pufferokat, és az oldatokat célszerűen különböző dózisegységeket tartalmazó ampullákba töltjük. A találmány szerinti vegyületek megfelelő napi orális dózisa 100—500 mg, előnyösen 200—300 mg. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek az la és Ib általános képletű vegyületek, elsősorban ezek (—) formái. Az Ï általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű 2,6-dialkoxi-benzoesav-származékot — ahol R1 1—3 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom és -CO-Z reaktív csoport, amely egy aminocsoporttal amidcsoport képzése közben reagálni képes — a III képletű 2-(aminometil)-l-etiI-pirroIidinnel reagáltatunk. A reakciót megfelelő oldószerben végezzük, ez lehet dietiléíer, aceton és metiletilketon. Az így kapott amin-hidroklorid sót például szűréssel könnyen elkülöníthetjük. Úgy is eljárhatunk, hogy az előállított sót vízben feloldjuk, és a szokásos eljárásokkal, például nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával szabad bázissá alakítjuk. A II általános képletű vegyület -CO-Z acilező csoportja lehet egy savkloridcsoport, vagy egy azonos módon ható csoport, például savbromid, savazid vagy savanhidrid, egy szervetlen vagy szerves savval, így alkilkarbonsavval képezett vegyes anhidrid, vagy karbonsav. A savszármazékot, például savkloridot reagáltathatjuk az aminnal bázis, például trietilamin jelenlétében is. A -CO-Z csoport lehet észtercsoport is, például alkilészter-, így metilésztercsoport. A II általános képletű származékoknak megfelelő szabad karbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy egy 2,6- -dialkoxi-benzoesavat megfelelő halogénezőszerrel, például szabad halogénnel vagy szulfurilkloriddal az [A] reakció vázlat szerint halogénezünk. Az így kapott szabad karbonsavat azután a szokásos módon a megfelelő II általános képletű származékká alakítjuk. A Ha általános képletű vegyületet az irodalom eddig még nem ismertette. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékek °C-ot jelentenek. 1. példa 3-Bróm-2,6-dimetoxi-benzoesav 15 ml (0,3 mól) brómot 50 ml kloroformban feloldunk, és ezt az oldatot keverés és jeges hűtés közben 150 ml dioxánban oldott 54,9 g (0,3 mól) 2,6-dimetoxi-benzoesavhoz csepegtetjük. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 59,3 g. A termék olvadáspontja 144—145°. 2. példa 3-Klór-2,ó-dimetoxi-benzoesav 16,2 ml (0,2 mól) szulfurilkloridot 100 ml kloroformban feloldunk, és ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 36,4 g (0,2 mól) 2,6-dimetoxi-benzoesav 300 ml kloroformmal készített oldatához. A reakciókeveréket 0,5 órán át 50°-on, majd éjszakán át szoba hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert elpárologtatju > és a maradékot izopropiléter-könnyűbenzin keveré bői átkristályosífjuk. A kitermelés 35,4 g. A terme olvadáspontja 132—133°. 3. példa 3,5-Dibróm-2,6-dimetoxi-benzoesav 12 ml (0,23 mól) brómot 50 ml ecetsavban feloldunk, és ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegte J 18,2 g (0,1 mól) 2,6-dimetoxí-benzoesav és ' mól) száraz nátriumacetát 150 ml ecetsavban k 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
