177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
19 177770 20 tetrahidrofurán, metanol és aceton. A kristályosítás úgy történhet, hogy az észter telített oldószeres oldatát lehűtjük vagy bepároljuk, vagy egy nem elegyedő, nem oldódó anyagot, például dietil-étert, hexánt vagy vizet adunk hozzá. A kristályokat ezután szokásos eljárásokkal, például szűréssel vagy centrifugálással nyerjük ki, kismennyiségű oldószerrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A szárítás történhet forró nitrogénvagy argonáramban is, vagy úgy, hogy az anyagot körülbelül 75 °C hőmérsékletre melegítjük. Bár az így előállított kristályok tisztasága rendszerint számos célra megfelelő, a tisztaság javítása érdekében hagyományos eljárásokkal átkristályosíthatjuk őket. A következő példák jobban megvilágítják találmányunk lényegét. Az IR (infravörös) abszorpciós spektrumokat egy Perkin-Elmer 421 típusú infravörös spektrofotométerrel vettük fel, ha másként nem említjük. A spektrum felvétele során hígítás nélküli mintákat alkalmaztunk. Az UV (ultraibolya) spektrumokat egy Gary 15 típusú spektrofotométerrel vettük fel. Az NMR (mágneses magrezonancia) spektrumokat felvétele egy Varian—A—60 spektrofotométeren történt deuterokloroform oldatban, tetrametil-szilánt alkalmazva belső'összehasonlítóként. A tömeg-spektrumokat egy Atlas CH—4 típusú tömegspektrométerrel, TO—4 forrással (ionizációs feszültség 70 eV) rögzítettük. A kromatográfiás eluátumok összegyűjtése akkor kezdődik, amikor az eluáló front eléri az oszlop alját. A „sóoldat” kifejezés telített vizes nátrium-klorid oldatot jelöl. A vékonyréteg kromatográfiás mérések során használt A—IX oldószerrendszer összetétele a következő: etilacetát : ecetsav : 2,2,4-trimetilpentán : víz= =90 : 20: 50: 100 arányú elegye. Elkészítése a következő irodalmi helyen található meg: M. Hamberg és B. Samuelsson: J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). A „Skellysolve—B” SSB megjelölés izomer hexánok elegyére vonatkozik. A szilikagélkromatográfiát egész leírásunkban olyan értelemben használjuk, hogy beleértjük az eluálást, a frakciók összegyűjtését és a vékonyrétegkromatográfiás mérések szerint a kívánt terméket a kiindulási anyagoktól és egyéb szennyeződésektől mentesen tartalmazó frakciók egyesítését. Az olvadáspontok meghatározása Fisher-Johns olvadáspontmérő-készülékkel történik. DDQ=2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinon. THF=tetrahidrofurán. Az 1—10. példák a kiindulási anyagok előállítására vonatkoznak. 1. példa 3a-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2 ß-(3-oxo-4-fenoxi-1- -transz-butenil)-l«-ciklopentánecetsav, y-lakton XXXI általános képletű vegyület, ahol R5 jelentése hidrogénatom, R9 jelentése benzoíl-csoport és Qj jelentése fenoxi-csoport. Lásd az A reakcióvázlatot. A) Először 3-fenoxiacetonil-foszfonsav-dimetilésztert állítunk elő. 75 g metilfoszfonsav-dimetilészter 700 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük —75 °C-ra nitrogénatmoszférában, és hozzáadjuk n-butil-lítium hexánnal készült, 1,6 mólos oldatának 400 ml-ét. Eközben a hőmérsékletet —55 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük és lassan 44 g 2-fenoxiacetil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet ismét —55 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután —75 °C-on 2 órán át keverjük, majd a keverést további 16 órán keresztül 25 °C-on folytatjuk. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot megosztjuk dietil-éter és víz között, a szerves fázist szárítjuk és addig töményítjük, amíg a fenti intermediert nem kapjuk 82g-nyi mennyiségben. A további, szilikagélkromatográfiás módszerrel végzett tisztítás olyan anyagot eredményez, amelyből kivett analitikai minta NMR spektruma a következő: 7,4—6,7 (multiplet!), 4,78 (szingulett), 4,8 és 4,6 (két szingulett), és 3,4—3,04 (dublett) 8. B) A foszfonát aniont (ilid) ezután a következőképpen állítjuk elő: az AJ lépés szerint előállított 9,3 g 3-fenoxi-acetonil-foszfonátot kisebb adagokban hozzáadjuk 1,75 g nátrium-hidridnek 250 ml tetrahidrofuránnal készült hideg — [—5 °C-os] — oldatához, és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán keresztül körülbelül 25 °C-on keverjük. C) AB) reakciólépés szerint elkészített elegyhez hozzáadjuk a XXX képletű 3a-benzoiloxi-2ß-karboxaldehid-5a-hidroxi- la-ciklopentánecetsav-y-lakton hideg oldatát és a kapott elegyet körülbelül 1,6 órán keresztül keverjük. Ezután 3 ml ecetsav hozzáadását követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml etil-acetátban, néhányszor átmossuk vízzel és sóoldattal, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélkromatográfiás oszlopon etil-acetát : Skellysolve B=3:l arányú elegyével eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyrétegkromatográfiás mérések szerint mentesek a kiindulási anyagok maradványaitól és egyéb szennyeződésektől, egyesítjük, és betöményítjük. Ezzel az eljárással a cím szerinti vegyületet kapjuk 1,7 g-nyi mennyiségben. NMR spektrum: 5,0—8,2 és 4,7 (szingulett) 8. Az 1. példa szerinti eljárást követve, de a XXX általános képletű, optikailag aktív aldehidet racém aldehiddel helyettesítve a megfelelő racém 3-oxo-4-fenoxi-l-butenil vegyületet kapjuk. Ha az 1. példa szerinti eljárás során a 2-fenoxi-acetil-klorid helyett más észtereket használunk, az ezeknek megfelelő foszfonátokat, majd ezt követően a megfelelő XXXVII általános képletű laktonokat kapjuk. Ezzel a módszerrel például (m-trifluormetil)-fenoxi-ecetsav-metilésztert alkalmazva reagensként 3-(m-trifluormetil)-fenoxi-acetonil-foszfonsav-dimetilészter közbenső terméken keresztül 3oc-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-3-oxo-4- -[(m-trifluormetil)-fenoxi]-1 -transz-butenil- la-ciklopentán-ecetsav-y-laktont állíthatunk elő. 2. példa 2-Oxo-3,3-dimetilheptil-foszfonsav-dimetilészter 400 ml butil-Iítiumot lassan hozzáadunk 73,7 g metilfoszfonsav-dimetilészter 1,3 1 tetrahidrofuránnal készített oldatához körülbelül —66 °C hőmérsékleten. Az oldathoz hozzáadjuk 53 g 2,2-dimetilhexánsav-etilészter 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az így kapott oldatot —70 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
