177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
21 177770 22 elegyhez 46 ml ecetsavat adunk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot elkeverjük több adag difluormetánnal (összesen körülbelül 1,21) és vízzel (körülbelül 150 ml), az így kapott elegyet kirázzuk, majd elkülönítjük az egyes fázisokat. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Desztillálás után 41,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja 117—120 °C. A leírt eljárást követve, de 2,2-dimetilhexánsav-etilészter helyett hexánsav-etilésztert, 2,2-difluorhexánsav-etilésztert, 3-cisz-hexénsav-metilésztert, 2,2-dimetil-3- -cisz-hexénsav-etilésztert, illetve 3-cisz-2,2-difluorhexénsav-metilésztert használva kiindulási anyagként, 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilésztert, 2-oxo-3,3-difluorheptil-foszfonsav-dimetilésztert, 2-oxo-4-cisz-heptenil-foszfonsav-dimetilésztert, 2-oxo-3,3-dimetil-4-cisz-heptenil-foszfonsav-dimetilésztert, illetve 2-oxo-3,3-dimetil-4- -cisz-heptenil-foszfonsav-dimetilésztert kapunk. A kiindulási anyagként használt 3-cisz-hexénsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 0,4 g 4-eisz-1,2-hepténdiolt [Corey : Journal of the American Chemical Society, 93, 1491, (1971)] hozzáadunk 100 ml etil-acetáthoz és az elegyet szobahőmérsékleten nátrium-perjodát vizes oldatának kis feleslegével reagáltatjuk. Ha a vékonyrétegkromatográfiás mérés szerint a reakció már teljesen lejátszódott, a szerves fázist elkülönítjük, mossuk és vákuumban betöményítjük. A termékként kapott 3-cisz-hexenoltezutánsztöchiometrikus mennyiségű vizes kálium-permanganát oldattal oxidáljuk szobahőmérsékleten. Ezután a szabad 3-cisz-hexénsavat regeneráljuk az így képződött káliumsóból úgy, hogy híg sósavat adunk hozzá. A megfelelő metilészíert úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat diazometánnal reagáltatjuk. A kiindulási anyagként használt 3-eisz-2,2-dimetilhexénsav-metilésztert a következőképpen állítjuk elő: 2- -klór-2-metil-propanolt keverés közben feloldunk a sztöchiomeírikus mennyiséghez képest feleslegben levő 2,3-dihidropropánban, szobahőmérsékleten, keverés mellett. Ha a reakció a vékonyrétegkromatográfiás mérések szerint már befejeződött, a tetrahidrofurán-étert visszanyerjük. Ezt az étert ezután vizes oldatban nátrium-etil-acetiliddel reagáltatjuk. A szerves fázist elkülönítjük és ekvivalens mennyiségű hidrogénnel, Lindar-katalizátor (palládium) jelenlétében hidrogénezzük, úgy, hogy specifikus, cisz-rcdukció játszódjon le. Viszszanyerés után vizes ccetsav-oldattal tctrahídrofurán oldószerben végzett hidrolízissel szabad hídroxiddá alakítjuk. A hidrolízist 40 "C-on végezzük mindaddig, amíg a vékonyrétegkromatográfiás mérés a reakció befejeződését nem jelzi. A primer alkoholt ezután vizes kálium-permanganát oldattal kezeljük melegítés mellett, amikor a megfelelő alkénsav káliumsóját kapjuk. A szabad savat úgy állítjuk elő, hogy ezt a kálíumsót híg sósavval reagáltatjuk. Végül a metílésztcrt a fenti savnak diazometánnal, szokásos körülmények között végzett reakciójával állítjuk elő. A 3-cisz-2,2-difluor-hexénsav-metiiésztert a következőképpen állítjuk elő: 2-oxo-3,4-dihidroxí-vajsavat diazometánnal reagáltatok, amikor a megfelelő metilésztert kapjuk. Az észtert ezután 2,3-dihídropiránnal reagáltatjuk, amelyet a sztöchíometrikus mennyiséghez képest nagy feleslegben alkalmazunk. Ekkor a biszftetrahidropiranil)-étert kapjuk. A reakció befejeződéséről vékonyrétegk romatográfiás módszerrel győződünk meg. Ezután a 2-oxo-vegyületet 2,2-dífluor-vegyületté alakítjuk át úgy, hogy molibdén-hexafluoriddal vagy bórtrifluoriddal reagáltatjuk száraz nitrogénatmoszférában —78 'C-on. Az így kapott 2,2-difluor-vegyületet ezután lítium-aluminium-hidriddel redukáljuk, így a megfelelő primer alkoholt állítjuk elő. Visszanyerés után ezt az alkoholt Jones-reagcns alkalmazásával a megfelelő aldehiddé oxidáljuk a szokásos körülmények között. Ezután Witting-alkilezést végzünk propil-foszfónium-bromiddal és nátrium-hidroxid-oldattal dimetil-szulfoxidban 0 °C hőmérsékleten. A bisz(tetrahidropiranil)-éter molekularészeket ezután híg ecetsav-oldattal végzett hidrolízisnek vetjük alá. Az így előállított dióit ezután nátrium-perjodáttul, kálium-permanganáttal és diazometánnal kezeljük a fent leírt módon. Végtermékként a kívánt metílésztcrt kapjuk. 3. példa 3a-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(-3-oxo-4,4-dimctil-l--transz-oktenil)-l«-ciklopentánecetsav-Y-lakton Ha az 1. példa B) és C) lépései szerinti eljárásokat követjük, de 2-oxo-3,3-dimetilhcptil-foszfonsav-dimetilésztert használunk 3-fenoxiacctonil-foszfonsav-dimctil észter helyett, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hasonlóképpen a következő vcgyülctcket a 2. példa szerint kapott foszfonsav-dimctilésztcrokböl állíthatjuk elő: — 3a-benzoiloxi-5ot-hidroxi-2ß-(3-oxo-l-transz*oktcnil)-l«-ciklopentánecetsav-Y-laktoiJ: — 3a-benzoiloxi-S5t-hidroxä-2ß-(3-oxo-4,4-difluor-l - -transz-oktenil )- Î a-ciklopeiitáncccisav-Y-lakton ; — 3a-benzoiloxi-5oc-hidroxi-2[i-(3-oxo-l-transz-5*cisz-oktadienil)-l«-ciklöpentánccctsav-Y-lakton. 4. példa 3K-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2fí-í3a-hidroxi-4-fcnoxi-l-transz-bu(enil}-la-ciklopentán-ecetsuv-Y-lakton vaey c vegyület 3 ß-hidroxi epimerje Lásd az A) reukcióvázlatot. Az 1. példa szerint előállított XXXI általános képlctíí keton 2,7 g-ját feloldjuk 14 ml 1,2-dimetoxí-ctáiiban és az oldatot hozzáadjuk 4.9 g vízmentes cink-klorid és 1,1 g bór-hidrid 48 ml vízmentes J ,2-dimctoxi-ctánban feloldott elegyéhez. A reakcíóclcgyct keverjük, majd lehűtjük —10 'C-ra. A keverést 0 C-on 2 órán keresztül folytatjuk, majd óvatosan 7,8 ml vizet és utána 52 ml etil-acetátot adunk az elegyhez. A keveréket szűrjük és a szűrletet elkülönítjük. Az ctil-aeelál oldatul konyhasóoldattal átmossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson a megfelelő XXXII általános képlet ü a- és íí-iz' merek elegyévé redukáljuk. Az izomereket szílikagél kromatográfiás oszlopon etil-aceíáttal eluáljuk, a XXXII általános képletű vegyület a- és [í-izomerek elegyévé redukáljuk. Az izomereket szílikagél kromatográfiás oszlopon etil-acetáttal eluáljuk, a XXXII általános képletű vegyület a- és Íí-izomerjeinek szétválasztása céljából, A 4. példában ismertetett eljárást követve a megfelelő XXXI általános képletű ketonokból a XXXVII általános képletű, optikailag aktív laktonokat kapjuk. Ezzel a II 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
