177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
9 177770 10 atom vagy fluoratom, azzal a kikötéssel, hogy R5 csak akkor jelenthet fluoratomot, ha R7 és Rg egyaránt hidrogénatomot jelent. Ha ezen vegyületek nevében a -nor, -dinor, -trinor, -tetranor elnevezés szerepel, ez azt jelenti, hogy a prosztaglandin szerkezet hidroxi- vagy metoxi-csoporttal helyettesített oldalláncúból egy, kettő, három, vagy négy szénatom hiányzik. A prosztán struktúra számozását követve például a 18,19,20-trinor vegyületekben a 18, 19 és 20 számú szénatomok hiányoznak és a 17-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó metilén-csoportot a terminális metil-csoport helyettesíti. A találmány szerinti valamennyi vegyületet a 2-helyzetü szénatomhoz kapcsolódva két fluoratom szubsztituálja két hidrogénatom helyett, ezért valamennyi, a találmány szerinti vegyület nevében szerepel a 2,2-difluor megjelölés. A találmány tárgykörébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyeket a 16-helyzetben két fluoratom szubsztituál; e vegyületek mindegyikének nevében szerepel a 2,2,16,16-tetrafluor megjelölés. Vonatkozik továbbá a találmány bizonyos 16-(trifluormetil-fenoxi) vegyületekre, mely elnevezés szintén a 16-helyzetű szénatom megfelelő helyettesítésére utal. A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak azok is, melyekben a 15-helyzetű szénatomhoz a hidrogénatom helyett metil-csoport kapcsolódik, vagy amelyekben a 15-helyzetű hidroxi-csoport helyébe metoxicsoport kerül. Valamennyi ilyen vegyület nevében megtalálható a 15-metil, illetve a 15-metiléter megjelölés. Végül, az előző képletek mindegyikében Mt vagy egy II általános képletű csoportot jelöl, azaz egy olyan csoportot, amelyben a hidroxi- vagy metoxi-csoport a-helyzetben csatlakozik az oldallánchoz, vagy egy III általános képletű csoportot, amelyben az oldallánchoz csatlakozó hidroxi- vagy metoxi-csoport ß-helyzetü. A fenti a-konfiguráció a hidroxi- vagy metoxi-csoportnak azt az epimer-konflgurációját jelöli, amely az emlősök szöveteiből elkülönített PGEj hidroxi-csoportja abszolút konfigurációjának felel meg. A 15-epimer vegyületeket, melyekben Mt egy III általános képletű csoportot jelöl, a továbbiakban 15-epi vegyületeknek fogjuk nevezni. Ugyanakkor azoknak a vegyületeknek nevében, amelyekben a 15-helyzetű hidroxi- vagy metoxi-csoport ugyanolyan abszolút konfigurációjú, mint az emlősök szöveteiből elkülönített PGE{ben semmiféle sztereokémiái megjelölést nem fogunk alkalmazni. A fenti képletek mindegyike egy-egy optikailag aktív vegyületet jelöl, amely tükörképével együtt egy-egy, a találmány tárgykörébe tartozó racém vegyületet alkot. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport lehet: metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, vagy e csoportok izomer formáinak bármelyike. A találmány szerinti új vegyületek mindegyike kiváltja a megfelelő PGE, PGFa, PGFß, PGA vegyületekkel kapcsolatban korábban leírt biológiai reakciókat, így ezeknek az új vegyületeknek mindegyike alkalmas a fent feírt megfelelő célokra, és alkalmazásuk is a korábban ismertetettel teljesen azonos módon történhet. Az ismert PGE, PGFa, PGFß, PGA és PGB vegyületek mind hatékonyak többszörös biológiai reakciók kiváltásában, még alacsony adagok mellett is, például a PGEj és PGE2 egyaránt vasomotor-elégtelenséget és simaizom stimulációt okoz, ugyanakkor antílípotíkus Itatást fejt ki. Emellett számos esetben ezeknek az ismert prosztaglandinoknak a biológiai hatása igen rövid ideig tart. Ezzel szemben a jelen találmány új prosztaglandinanalógjai lényegesen specifikusabbak, ami a prosztaglandin-szerű biológiai válaszok kiváltásában mutatott hatékonyságot illeti, és biológiai aktivitásuk is lényegesen hosszabb ideig tart. Ezért ezen új prosztaglandinanalógok mindegyike meglepő módon és váratlanul előnyösebben alkalmazható, mint bármelyik fent említett megfelelő ismert prosztaglandin, a korábbiakban felsorolt farmakológiai célok legalább egyikére, mivel az ismert prosztaglandinoktól eltérő és szűkebb spektrumú hatékonysággal rendelkeznek, és ennek folytán aktivitásuk is specifikusabb, kevesebb nem kívánatos mellékhatást okoznak, mint az azonos célra alkalmazott ismert prosztaglandinok. Ezenkívül tartós hatásuk folytán az új prosztaglandin-analógok gyakran kisebb mennyiségben és kisebb adagokban alkalmazhatók. A találmányunk szerinti új vegyületek különösen a későbbiekben felsorolásra kerülő előnyös vegyületek egy másik előnye, összehasonlítva az ismert prosztaglandinokkal az, hogy ezek az új vegyületek hatékonyan alkalmazhatók orálisan, szublinguálisan, intravénáson, bukkálisan vagy rektálisan is, ezen felül a szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciókban, illetve infúziókban, a fent leírt, az ismert prosztaglandinok alkalmazásánál követett módszerek szerint. Ezek a tulajdonságok előnyösek, mivel megkönnyítik a vegyületek egyenletes szintjének elérését a testben, ritkábban, rövidebb ideig és kisebb mennyiségben való adagolás mellett, és lehetővé teszik, hogy a beteg maga szedje be a gyógyszereket. Ha a találmány szerinti vegyületeket intravénás injekció vagy infúzió formájában adjuk be, steril izotóniás vizes oldat alkalmazása ajánlatos. A tablettákat, kapszulákat és folyadékpreparátumokat, például szirupokat vagy elixíreket és az egyszerű oldatokat a gyógyszergyártás szokásos vivőanyagaival összekeverve használjuk orális vagy szublinguális beadás céljára. Rektális vagy vaginális beadásra az önmagukban ismert módszerek szerint készített kúpokat használjuk. Szövetimplantátumok céljára steril tabletta vagy szilíkongumi kapszula, illetve más, a hatóanyagot tartalmazó vagy azzal impregnált tárgy használatos. A találmány szerinti új prosztaglandin vegyületek előállítása a csatolt A—E reakcióvázlatban szemléltetett és a következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel és eljárásokkal történik. Az A-—E reakcióvázlatokban Rt, R5, Qj, m, M[ jelentése a korábbiakban megadott, R9 jelentése egy acîl védőcsoport, R10 jelentése egy blokkoló csoport, RIg és Rj9 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, 7— 12 szénatomos aralkil-csoport, fenil-csoport, vagy 1 vagy 2 fluor-, klóratommal, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a Si-(G)3 molekularészének különböző G-i lehetnek azonosak vagy különbözőek, és az egyes G-k jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, M2 a II és III általános képletű csoportok elegyét képviseli, ahol R7 és Rg a korábban megadott jelentésű, M3 a II és III általános képletű csoportok elegye, ha Rg metilcsoport és a XXIV & XXV általános képletű csoportok elegye, ha R3 hidrogénatomot jelent, amikor R7, Rg és R10 jelentése a korábbiakban megadott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55i 60 65 5
