177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
11 177770 12 Az általánosan ismert acil védőcsoportok mindegyike előnyösen felhasználható a jelen találmányban. Ezek az acilvédőcsoportok a következők lehetnek : 1. egy XXVI általános képletű csoport, ahol a képletben R6 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, 7—10 szénatomos fenilalkil-csoport vagy nitro-csoport, n jelentése 0—5, azzal a feltétellel, hogy maximálisan két R6 alkiltól eltérő jelentésű, és az R6-tal jelölt csoportokban a szénatomok együttes száma nem haladja meg a 10-et, 2. egy XXVII általános képletű csoport, ahol R20 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, 3. egy XXVIII általános képletű csoport, ahol R6 és n jelentése a korábban megadottakkal megegyezik vagy 4. egy acetilcsoport. A XXIX képletű biciklikus lakion aldehid a technika állása szerint ismert, és alkalmazható mind optikailag aktív készítmények előállítására optikailag aktív formában, mind racém termékek készítésére racém formában. A XXX általános képletű vegyületet ágy állítjuk elő, hogy a fenti biciklikus lakion aldehid hidroxi-csoportjának hidrogénjét egy R9-cel jelölt acil védőcsoporttal helyettesítjük, a technika állása szerint ismert módszerek valamelyikének alkalmazásával. Például egy R9OH általános képletű aromás savat, ahol R9 jelentése a korábban megadott, így például benzoesavat, reagáltatok egy szabad hidroxi-csoportot tartalmazó vegyülettel egy dehidratáló szer jelenlétében, amely lehet kénsav, cinkklorid vagy foszforíl-klorid; vagy az aromás savnak egy (R9)20 általános képletű anhidridjét használjuk fel, ami lehet például benzoesavanhidrid. Előnyösen azonban egy acil-halogenidet, például benzoil-kloridot reagáltatunk a szabad hidroxi-vegyülettel, például egy tercier amint, úgy mint piridint vagy trietilamint tartalmazó hidrogén-klorid átöblítő jelenlétében. A reakciót a technika állása szerint általánosan ismert eljárásokban alkalmazott körülmények között végezzük. Általában azt mondhatjuk, hogy enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk, a hőmérséklet például 20— 60 ’C között lehet, a reagenseket pedig folyékony közegben, például piridin feleslegében vagy egy ínért oldószerben, például benzolban, toluolban vagy kloroformban reagáltatjuk. Az acilezöszert vagy sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. A megfelelő savakban, anhidridekben vagy savkloridokban R9 jelentései a következők lehetnek: benzoil-, szubsztituált benzoil-, például (2-, 3- vagy 4)-metilbenzoil-, (2-, 3- vagy 4)-etilbenzoil-, (2-, 3- vagy 4)-izopropilbenzoil-, (2,- 3- vagy 4)-tercier-butilbenzoil-, 2,4-dimetilbenzoil- 3,5-dimetilbenzoil-, 2-izopropiltoluil-, 2,4,6- -trimetilbenzoil-, pentametilbenzoil-, (2-, 3- vagy 4)-fenilbenzoil-, (2-, 3- vagy 4)-nitrobenzoil-, (2,4-, 2,5- vagy 3,5)-dinitrobenzoil-, 2-nitro-6-fenilbenzoil-, 3-nitro-2- -fenilbenzoíl-csoport, monoészterezett ftaloil-csoport, például egy XXXVIII képletű csoport, izoftaloil-csoport, például egy XXXIX képletű csoport, tereftaloilcsoport, például egy XL képletű csoport, (1- vagy 2)-naftoil», szubsztituált naftoil-, például (2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7)-metil-1 -naftoil-, (2- vagy 4)-etil-l-naftoiI-, 2-izopropil-1-naftoil-, 4,5-dimetil-l-naftoil-, 6-izopropil-4- -metil-1-naftoil-, 8-benzîl-l-naftoil-, (3-, 4-, 5- vagy 8)-nitro-1-naftoil-, 4,5-dinitro-I-naftoil-, (3-, 4-, 6-, 7- vagy 8)-metil-l-naftoil, 4-etil-2-naftoil-, és (5- vagy 8)-nitro-2- -naftoil-csoport és acetil-csoport. A fentiek alapján alkalmazhatunk például benzoil-kloridot és más olyan R9C1 általános képletű savkloridokat, melyek a fenti R9 csoportokat tartalmazzák. Amennyiben ezek az acil-kloridok nem állnak rendelkezésre, a technika állása szerint ismert módszerrel a megfelelő savból és foszforpentakloridból elkészíthetők. Előnyös, ha az R9OH, (R9)20, R9C1 általános képletű reagensekben nem kapcsolódnak terjedelmes, gátló szubsztituensek, például terc-butil-csoport, a karbonilcsoportot hordozó szénatommal szomszédos mindkét gyűrű-szénatomhoz. A XXXI általános képletű vegyület a XXX általános képletű vegyületből készült Wittig-féle alkilezéssel, egy XLI általános képletű foszfonát felhasználásával, amelyben R5 és Qj jelentése a korábbiakban megadott és R21 egy 1—8 szénatomos alkil-csoportot jelöl. A fenti foszfonát nátriumszármazékát alkalmazva a transz-enon lakion sztereospecifikusan nyerhető. Lásd: D. H. Wadsworth és misai: Journal of Organic Chemistry, 30, 680 (1965). A fenti fenoxi- és szubsztituált fenoxi-foszfonátok a technika állása szerint ismert módszerekkel készülnek, melyek például a fent idézett közleményben kerülnek ismertetésre. Az egyik előnyös eljárás szerint a megfelelő alifás sav észtert az n-butil-lítiummal előállított metil-foszfonsav-dimetilészter anionjával kondenzáljuk. Erre a célra a XLII általános képletű savak kerülnek felhasználásra kis szénatomszámú alkil-, lehetőleg metil- vagy etilésztereik formájában. A metil-észterek például könynyen előállíthatok e savak diazometánnal való reagáltatásával. Ezek a szubsztituált fenoxi-csoporttal helyettesített alifás savak, melyekben Qj trifluormetil-fenoxi-csoportot jelent, a technika állása szerint ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A foszfonát készülhet egy alifás acil-halogenidből és egy dialkil-metilfoszfonát anionjából is. így 2-metil-2- -fenoxipropionilklorid és dimetil-metilfoszfonát reakciója dimetil-2-oxo-3-metil-3-fenoxibutil-foszfonát keletkezéséhez vezet. Az acil-halogenidek könnyen előállíthatok alifás savakból a technika állása szerint ismert módszerekkel, például kloridok könnyen készíthetők tionil-klorid felhasználásával. Egyes foszfonátok előállíthatok a megfelelő alifás sav észterének egy metilfoszfonsav-dimetilészterrel végrehajtott analóg kondenzációja útján. Erre a célra a CH3—(CH2)m—C(R5)2—COOH és CH3—CH2-—CH=CH—C(R5)2—COOH általános képletű savak használatosak kis szénatomszámú alkilésztereik, előnyösen metil- és etilésztereik formájában. A képletekben m és R5 jelentése a korábban megadott. Ezek a savak a technika állása szerint ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, például egy megfelelő alkenil- vagy alkil-halogenidnek nátrium-cianiddal nitrillé történő átalakítása és ezt követően a kívánt savvá való hidrolízise útján. A XXXII általános képletű vegyület a XXXI általános képletű vegyületből állítható elő a 3-oxo molekularész redukciójával. Ez a redukció egy XXXII általános képletű, 3-metiI-, 3-metoxi- vagy 3-hídroxi-vegyületet eredményez. Ha a 3-metil-vegyület szükséges, a XXXI általános képletű vegyületet a CH3MgHal képletű örignardreagenssel metilezzük, ahol Hal klór-, bróm- vagy jód-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
