177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
7 177770 8 tében, vagy borogatóvíz, krém vagy kenőcs formájában a szokásos, gyógyászatilag elfogadható hígítószerekkel összekeverve. Egyes esetekben, például ha jelentős folyadékveszteség áll fenn, mint nagyfokú égések, vagy más ok miatt bekövetkezett bőrveszteség következményeként, az egész testre kiterjedő alkalmazás ajánlatos, például intravénás injekció, vagy infúzió formájában, a vegyületeket magukban adagolva vagy kombinálva a vérplazma, illetve ezek pótanyagai szokásos infúziójával. A beadás történhet szubkután, vagy a területhez közeli intramuszkuláris, orális, szublinguális, arci, rektális vagy vaginális formában. A pontos adag olyan tényezőktől függ, mint a beadás módja, a kor, a testsúly és a beteg állapota. Például egy nedves kötés helyi alkalmazása másod és/vagy harmadfokú bőrégési sebek esetén, melyek felülete 5—15 négyzetcentiméter, előnyösen 1— 500 ug/ml PGE vegyület izotóniás vizes oldatban való alkalmazását igényli. Különösen helyi alkalmazásra ezek a prosztaglandinok hatékonyak antibiotikumokkal, például gentamicinnel, neomicinnel, plimixinnel, bacitracinnal, spectinomicinnel, és oxitetraciklinnel, valamint más antibakteriális szerekkel, például mafenid-hidrokloriddal, szulfediszinnel, furszolium-kloriddal, nitrofurazonnal, továbbá kortikoszteroidokkal, például hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal és fluorprednizolonnal kombinálva. Az egyes prosztaglandinok valamennyi kombinációban egyedüli használatuk esetén szokásos koncentrációban kerülnek alkalmazásra. A PGE, PGFa, PGFp, PGA és PGB vegyületek ugyancsak hasznosak a gyulladáscsökkentő prosztaglandin-szintetáz inhibitorok egész testre kiterjedő adásakor keletkező nemkívánatos gyomor- és bélrendszeri hatások csökkentésére; erre a célra a prosztaglandin egyidejűleg kerül beadásra a gyulladásgátló prosztaglandinszinfetáz inhibitorral. Partridge és mtsai 3.781.429 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása szerint bizonyos nem-szteroid gyulladásgátló szerek által patkányban kiváltott ulcerogén hatást bizonyos E és A sorozatú prosztaglandinok egyidejű orális adása, beleértve a PGEj, PGE2, 13,14-dihidro-PGEj és a megfelelő 11-dezoxi-PGE és PGA vegyületeket, gátolja. A prosztaglandin vegyületek alkalmasak például az olyan nemkívánatos gyomor- és bélrendszeri hatások csökkentésére, amelyek az indometacin, fenilbutazon és aszpirin egész testre kiterjedő adása következtében keletkeznek. Ezek azok az anyagok, amelyeket Partridge és mtsai specifikusan említenek, mint nem-szteroid gyulladásgátló szereket, de ezek prosztaglandin-szintetáz inhibitorokként is ismertek. A gyulladásgátló szintetáz inhibitor, például indometacin, aszpirin vagy fenilbutazon bármely ismert módon beadásra kerülhet valamely gyulladásos állapot enyhítésére, bármilyen adagolásban és a szisztémás beadás bármely útján. A prosztaglandint együtt adjuk be a gyulladásgátló prosztaglandin-szintetáz inhibitorral akár azzal azonos, akár attól eltérő helyen juttatva a szervezetbe. Például, ha a gyulladásgátló anyagot orálisan adjuk be, a prosztaglandint is adhatjuk orálisan vagy rektálisan végbélkúp, vagy nők esetében vaginálisan kúp vagy más vagináJis eszköz formájában is, lassú oldódás céljából, mint az például a 3.545.439 számú amerikai, egyesült államokbeli szabadalmi leírásban van leírva. Vagy pedig, ha a gyulladásgátló anyagot rektálisan adjuk be, úgy a prosztaglandint is rektálisan adjuk, vagy pedig orálisan, illetve nők esetében vaginálisan. Különösen előnyös, ha a beadás azonos helyen történik, mind a gyulladásgátló anyag, mind a prosztaglandin esetében, kombinálva mindkettőt egyetlen adagolási formában. A prosztaglandin adagolása számos tényezőtől függ, például az emlős típusától, korától, testsúlyától, nemétől és egészségi állapotától, az emlősnek beadásra kerülő gyulladásgátló szintetáz inhibitor természetétől és adagolásától, az adott emlős egyéni érzékenységétől az adott szintetáz inhibitorral szemben a gyomor- és bélrendszeri hatások vonatkozásában, és a beadandó prosztaglandin vegyülettől. Például nem minden gyulladásgátló gyógyszert szedő ember tapasztalja ugyanazt a gyomor- és bélrendszeri mellékhatást a gyógyszer szedése során. A gyomor- és bélrendszeri mellékhatások gyakran igen jelentősek. A kezelőorvos, vagy állatorvos azonban képes annak megállapítására, hogy a gyulladásgátló gyógyszer beadása okoz-e nemkívánatos gyomor- és bélrendszeri hatásokat és fel tud írni egy hatékony adag prosztaglandint ezeknek a nemkívánatos hatásoknak csökkentésére, illetve megszüntetésére. Számos, a találmány szerinti új vegyületekkel rokon vegyületet írtak már le, például a 2,2- vagy 3,3-difluor-PGEj, PGFj és PGAj vegyületeket a 3 767 695 számú .amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti új prosztaglandin-típusú vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők, ahol M, jelentése egy II vagy III általános képletű csoport, melyben R7 és Rg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R7 vagy R8 csak akkor jelenthet metilcsoportot, ha ugyanakkor a másik jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Qj jelentése —(CH2)m—CH3 képletű csoport, melyben m jelentése 2—4, vagy cisz-CH—CH—CH2—CH3 képletű csoport, vagy trifluormetil-fenoxi-csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, azzal a kikötéssel, hogy R5 csak akkor jelenthet fluoratomot, ha Qj jelentése trifluormetil-fenoxi-csoporttól eltérő, és R7 és R8 egyaránt hidrogénatomot jelent, valamint azzal a kikötéssel, hogy R5 csak akkor képvisel hidrogénatomot, ha R7 és Rg közül legalább az egyik metilcsoport, vagy ha Qj jelentése cisz-CH=CH—CH2—CH3 képletű csoport vagy trifluormetil-fenoxi-csoport, D szimbólum jelentése XI, XII vagy XIII képletű csoport, W jelentése —CH2—CH2— vagy cisz-CH=CH— képletű csoport. Az I általános képlet a PGFa típusú vegyületeket jelenti, ha D jelentése XI, PGE típusú vegyületeket jelenti, ha D jelentése XII, PGA típusú vegyületeket jelenti, ha D jelentése XIII képletű csoport. A találmányunk szerinti új prosztaglandin-típusú vegyületek közül néhányat a XIV—XXII képletekkel szemléltetünk. Ezekben a képletekben a jelölések a korábban megadottakkal megegyező jelentésűek, azzal a kivétellel, hogy a XIV, XV és XVI általános képletekben R3 jelentése hidrogénatom; a XVII, XVIII és XIX általános képletekben R5 jelentése hidrogénatom, vagy fluoratom, azzal a kikötéssel, hogy R5 csak akkor jelent hidrogénatomot, ha R7 vagy Rg metil-csoportot jelent ; a XX, XXI és XXII általános képletekben R5 jelentése hidrogén5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
