177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
35 177770 36 NMR spektrum: 0,91; 1,08—3,33; 1,34; 3,33—4,42; 3,87 és 5,13—5,84 8. B) Az ezen példa A) részében leírt eljárással nyert termék 0,25 g-jához 6 ml száraz piridint és 2,4 g ecetsav-anhidridet adunk nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten körülbelül 6 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízfürdőben lehűtjük és 10 ml metanolt adunk hozzá. További 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml dietiléter, 50 ml 2 m nátrium-hidrogén-szulfát és jég keverékébe öntjük. Egy vizes és egy éteres rétegből álló rendszert nyerünk, a vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk és a kapott extraktumot egyesítjük az éteres réteggel. A 2,2-difluor-15-metil-PGA2-metilésztert az éteres oldatból vízzel, telített nátrium-szulfát felett történő szárítással és csökkentett nyomáson végrehajtott betöményítéssel nyerjük ki. 0,25 g terméket kapunk barna olaj formájában. Kromatográfiásan tisztítjuk 25 g szilikagélen, aceton : diklórmetán= — 1:9 elegyével eluálva, így 0,199 g tiszta terméket kapunk. A trimetilszilil-származék tömegspektrumában egy erős csúcs van 470,2650 értéknél. NMR spektrum: 0,88; 1,08-2,73; 3,08—3,23; 3,85; 5,27—5,80; 6,10—6,28; és 7,4—7,63 8. 18. példa 2,2-Difluor-15-epi-15-metil-PGF2œ-metilészter A 17. példában leírttal analóg eljárást követve alakítunk át 1,5 g 2,2-difiuor-15-epi-15-metil-PGF2a-metilésztert 0,37 g cím szerinti termékké. IR spektrum: 3400, 3010, 2960, 2930, 2860, 1765, 1740, 1440, 1315, 1270, 1215, 1160, 1090, 975, 825, 730 cm“‘. A trimetilszilil-származék tömegspektrumában egy erős csúcs van 560,3153 értéknél. NMR spektrum:0,88; 1,1—2,83; 1,29; 3,12; 3,88; 3,9— 4,37; 5,2—5,84 8. 19. példa 2,2-Difluor-15-epM5-metil-PGE2-metilészter A 16. példa C—E részében leírttal analóg eljárást követve a 18. példában leírt módszerrel előállított2,2-dífluor- 15-epi- 15-metil-PGF^-metilészter l,5g-ját 2,2-difluor-15-epi-15-metil-PGF2s-meti!észter-ll-trimetilszilil-éterré (1,83 g olaj), 2,2-difluor-15-epi-15-metil-PGE2- -metilészter-ll-trimetilszilil-éterré (1,27 g olaj; szilikagélen etil-acetát : ciklohexán=l : 1 elegyében végzett vékonyrétegkromatográfiás futtatással nyert Rf érték 0,61), majd a cím szerinti termékké (0,37 g) alakítjuk. IR spektrum: 3400, 3010, 2960, 2930, 2860, 1765, 1740, 1440, 1315, 1270, 1215, 1160, 1090, 975, 825 és 730 cm-1. A trimetilszilil-származék tömegspektrumában egy erős csúcs van 560,3153 értéknél. NMR spektrum: 0,88; 1,1—2,83; 1,29; 3,12; 3,88; 3,9-4,37; 5,2—5,848. Szilikagélen aceton : diklórmetán=3 : 7 elegyében végzett vékonyrétegkromatográfiás futtatással nyert Rf érték 0,30. 20. példa 2,2-Difluor-16-(m-trifluormetil)-fenoxi-17,18,19,20--tetranor-PGE,-15-metiléter-metilészter és -PGF, --15-metiléter-metilészter A) 0,81 g 57%-os nátrium-hidrid ásványolaj diszperzió (0,35 g nátrium-hidrid) és 40 ml dimetil-szulfoxid keverékét keverés közben 60—70 °C-on tartjuk 1,5 óra hosszat. Ezután a keletkezett szürkésbarna oldatot hideg vízfürdőben 18 °C-ra hűtjük. Ezt követően egyszerre hozzáadunk 4,6 g 4,4-difluor-4-kaboxibutil-trifenilfoszfónium-bromidot. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 31 percig keverjük. Ezután 6 perc alatt hozzáadjuk 1,51 g 3a,5«-dihidroxi-2ß-[3«-metoxi-4-(m-trifluormetil)-fenoxi- 1-transz-butenil]- loc-ciklopentánacetaldehid-y-laktol-tetrahidropiranil-éter 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 21 óra hosszat keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. Vizet adunk hozzá lassan adagolva, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, majd az egyesített vizes fázisokat jeges fürdőben lehűtjük és megsavanyítjuk 4,0 g kálium-hidrogén-szulfát 40 ml vízzel készített hűtött oldatával. Az elegyet benzollal extraháljuk és az egyesített benzolos extraktumokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 3,62 g barna olajat kapunk. Az olajhoz 100 ml száraz dietil-étert adva zavaros oldatot kapunk, melyhez feleslegben éteres diazometánt adunk. Az oldatot 20 percig állni hagyjuk, majd 2 ml ecetsavat adunk hozzá, 5 perc múlva 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A barna olajat 200 g szilikagélen kromatografálva és 40% etil-acetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluálva 1,14 g tiszta 2,2-difluor-16-(m-trifluormetil)-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-11-tetrahidropiranil-éter-15-metilésztert kapunk olaj formájában. B) Ezen példa A) részében leírt eljárással kapott reakciótermék 0,67 g-ját 50 ml acetonban oldjuk, jeges-metanolos fürdőben lehűtjük, és 1 ml Jones-reagenst adunk hozzá. A kapott elegyet —20 °C-on 30 percig keverjük. 1 ml izopropanol hozzáadása után újabb 10 percig keverjük —20 °C-on. A kapott elegyet 75 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel és konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajhoz 5 ml tetrahidrofuránt, 15 ml vizet és 30 ml ecetsavat adunk, majd 40 °C-on tartjuk 3 óra hosszat. Ezután 50 ml vizet adunk az elegyhez, szárazjeges-acetonos fürdőben megfagyasztjuk, majd liofilizáljuk, amíg az elegy hőmérséklete elén szobahőmérsékletet. A kapott olajhoz feleslegben éteres diazometánt adunk és 20 percig állni hagyjuk, majd ecetsavat adunk hozzá és a dietil-étert csökkentett nyomáson történő lepárlással eltávolítjuk. A kapott olajat 50 g szilikagélen kromatografáljuk és aceton : diklórmetán=l : 9 elegyével eluáljuk. 0,24 g tiszta 2,2-difiuor-l6- -(m-trifluormetil)-fenoxi-17,18,19,20-teí ranor-PGE2-15- -metiléter-metilésztert kapunk világossárga olaj formájában. A trimetilszilil származék tömegspektrumában egy erős csúcs van 592,2266 értéknél és további csúcsok vannak 577, 561, 417 és 273 értékeknél. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
