177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
37 177770 38 NMR spektrum: 1,75—2,8; 3,42; 3,86; 3,95—4,3; 4,09; 5,28—5,55 ; 5,69—5,9; 7,0—7,5. IR spektrum: 3420, 2940, 1770, 1745, 1595, 1495, 1450, 1330, 1240, 1170, 1125, 1090, 1070, 1045, 975, 790 és 700 cm-1. C) Ezen példa A részében leírt eljárással kapott termék 0,46 g-jához 2,5 ml tetrahidrofuránt, 7,5 ml vizet és 15 ml ecetsavat adunk, és 4 óra hosszáig 44 °C-on tartjuk, 25 ml vizet adunk hozzá és szárazjég-aceton fürdőben megfagyasztjuk, majd liofilizáljuk, amíg az elegy hőmérséklete eléri a szobahőmérsékletet. A kapott olajhoz feleslegben éteres diazometánt adunk és 20 percig állni hagyjuk, majd ecetsav hozzáadásával elszíntelenítjük az olajat. 40 °C-on, csökkentett nyomáson való bepárlással eltávolítjuk a dietil-étert és a kapott olajat 50 g szilikagélen kromatografáljuk, majd aceton : diklórmetán= =15: 85 elegyével eluáljuk. 0,21 g tiszta 2,2-difluor-16- -Cm-trifluor-metil)-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF3a-15-metiléter-metilésztert kapunk világossárga olaj formájában. A trimetilszilil származék tömegspektrumában egy erős csúcs van 666,2825 értéknél és további csúcsok vannak 651, 634, 576,491,459,401, 270 és 175 értékeknél, NMR spektrum: 1,6—2,7; 3,39; 3,83; 3,9—4,35; 4,02: 5,25—5,8; 6,9—7,5. IR spektrum: 3400, 2940, 1770, 1670, 1595, 1495, 1450, 1330, 1240, 1220, 1170, 1125, 1085, 1065, 1040, 975, 790, 700 cm"1. 21. példa A farmakológiai hatás vizsgálata A találmány szerinti vegyűletek fogamzásgátló hatását hörcsögökön határozzuk meg a következő kísérleti eljárás alkalmazásával: 6 hörcsögnek szubkután adagoljuk a prosztaglandinta terhesség negyedik napján. A nyolcadik napon a mehet megvizsgáljuk, hogy a terhesség fennáll-e még. A vegyület inaktív, ha három vagy annál kevesebb, mérsékelten aktív, ha négy vagy öt, és igen aktív, ha mind a hat hörcsög terhessége megszakadt. A vegyületet először az 1000 [Ag, 100 [Ag, 10 [Ag stb. dózissorozat legmagasabb értékén vizsgáljuk. Ha a vegyület 1000 (Ag dózisban adagolva igen aktív, újra vizsgáljuk aktivitását 100 jAg-os dózisban. (Alkalmanként az érzékenyebb hörcsögöket megvizsgáltuk, hogyan reagálnak a standard PGF^-ra. E célból ezeknek az állatoknak a második dózisát 100 jAg helyett 50 (Ag-ra csökkentettük. Ha a vegyület igen aktív 100 |Ag-os dózisban, újra megvizsgáljuk aktivitását 10 p.g-os adagolás esetén, és így tovább. Az aktivitás vizsgálatát az első olyan adagnál hagyjuk abba, ahol a vegyület inaktívnak vagy mérsékelten aktívnak bizonyul. Ezt a mennyiséget nevezzük legalacsonyabb vizsgált dózisnak. A vizsgálatok során tapasztalt aktivitás alapján a következő számszerű értékelést dolgoztuk ki: Adagolás színt Aktivitás PG rendszerű ÍF8> mértéke értékelés 1000 inaktív 0 1000 mérsékelt 1 1000 magas 2 100 vagy Sí inaktív 3 100 vagy 5© mérsékelt 4 100 vagy 50 magas 5 dagolási szint Aktivitás PG rendszerű (Wü) mértéke értékelés 10 inaktív 6 10 mérsékelt 7 10 magas 8 1 inaktív 9 1 mérsékelt 10 1 magas 11 0,1 inaktív 12 A jelen 2,2-difluor-PG-tipusú vegyületekkcl kapott farmakológiai eredmények a következők: Vegyület neve A hatás számszerű értéke (15R)-2,2-difluor-15-mctiI-PGF2(X-metilészter 7 (15S)-2,2-difluor-15-metÍl-PGl^-metilészter 10 2.2- difluor-(15R>15.mctil-PGEr -metilészter 3 2.2- difluor-(l 5S)-15-metil-PGF jK-metilészter 6 2.2- difluör-(15R)-15-mctil-PGFä#-metilészter 3 2.2- difluor-( 15S)*1 5-metil-FGE2-metilészter 9 2.2- difluor-(15S)-15-metil-PGAr-metilészter 0 2.2- difluor-(15S)*15-metil-PöE1--metilészter 9 2.2.16.16- tetrafluor-PGF2«r-metilészter 12 2.2- difluor-16-(m-trifiuormetil-fcnoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGEj-15- -metiléter-metilészícr 6 2.2- difluor-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-teíranor-PG F2ï-15- -metiléter-metilészter 9 2.2.16.16- tctraíluor-PGA2-mcliiészter 0 2.2.16.16- tetrafluor-PGE2-metilészter 7 2.2- difiuor-PGFfc-metilészter 3 2.2- dífluor-PGE3-metilészter 3 Szabadalmi igénypontok I. Eljárás az I általános képlctű vegyűletek. valamint e vegyüleíeket és cnantiomcrjcikct tartalmazó elegy előállítására ahol a képletben M| jelentése egy If vagy 111 általános képietű csoport, melyben R7 és R* jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R7 vagy R* csak akkor jelenthet metilcsoportot, ha ugyanakkor a másik jelentése hidrogénatom, Rj jelentése 1—4 szénatomos alkíicsoporf, Qj jelentése —íCH2)fflCH3 képietű csoport, melyben m jelentése 2—4, vagy cisz-CH^CH—CH2~CHj képietű csoport, vagy trifluormetif-fenoxi-csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, azzal a kikötéssel, hogy Rj csak akkor jelenthet fluoratomot, ha Q, jelentése trifluormetil-fenoxi-csoporttól eltérő, és R7 és Rs egyaránt hidrogénatomot jelent, valamint azzal a kikötéssel, hogy Rs csak akkor képvisel hidrogénatomot, ha R7 és Rg közül legalább az egyik metilcsoport, vagy ha <?j jelentése tísz-CB= =CH—CH2—CH3 képietű csoport vagy trifluormetií-fenoxi-csoport, 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
