177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
33 177770 34 552, 457, 439, 412, 405, 397, 394, 366, 351, 359, 297 és 85 értékeknél találhatók csúcsok, NMR spektrum: 3500 és 1790 cm-1. NMR spektrum értékek:0,8—1,2; 2,8; 3,3—4,8 és 6,2— 5,7 8. B) All. példa C részében leírttal analóg eljárást követve, az ezen példa A) részében leírt eljárással kapott termék Ig-ját hidrolizálva 553 mg 2,2-difluor-PGF3at-metilésztert kapunk. NMR spektrum értékek: 0,8— 1,2; 3,8; 3,7-^1,3 és 5,1—5,8 8. NMR spektrum: 3360, 3020, 2960, 2949, 2880, 1770, 1670, 1655, 1445, 1320, 1215, 1200, 1090, 1035 és 977 cm'1. A trimetilszilil-származék tömegspektruma erős molekulaion csúcsot mutat 618.3380 értéknél és további csúcsokat 603, 549, 529, 513, 459, 439, 433, 369, 343 és 217 értékeknél. C) Ezen példa A) részében leírt eljárással kapott termék 3,18 g-ját oxidáljuk a megfelelő 2,2-difluor-PGE3- -metilészter-ll,15-bisz((tetrahidropiranil)-éterré, a 13. példa C részében leírt eljárással. 3,147 g terméket kapunk. A tömegspektrumban csúcsok vannak 467, 415, 382, 321, 313, 310, 205 és 85 értékeknél. D) Ezen példa B részében leírttal analóg eljárást követve, 3,147 g, ezen példa C részében leírt eljárással előállított termékből 1,261 g 2,2-difluor-PGE3-metilésztert kapunk. IR spektrum: 3380, 3020, 2960, 2920, 1765, 1745, 1445, 1350, 1315, 1215, 1090,1040 és 970 cm-1. NMR spektrum: 0,8—1,2; 3,8; 3,7—4,3 és 5,3—5,8. A trimetilszilil származék tömegspektrumában erős molekulaion csúcs van 544,2821 értéknél és további csúcsok 529, 475, 385 és 331 értékeknél. 16, példa 2.2- Difluor-15-metil-PGFla-metilészter; 2.2- difluor-15-epi-15-metil-PGF la-metilészter és 2.2- difluor-15-metil-PGE1-metilészter A) 5 g, a 12. példa A) részében leírt eljárással előállított 2,2-difluor-(15RS)-15-metil-PGF2a-metilé$zter-11, l5-bisz(tetrahidropiranil)-étert 150 ml etilaeetátban oldva 0,40 g, 5/ palládiumot tartalmazó katalizátor jelenlétében hidrogénezünk atmoszferikus nyomáson 2,5 óra hosszat. 206ml hidrogénfogyás után azelegyet diatomaföldön keresztül szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 4,85 g 2,2-difluor-(15RS)-15-metil-PGFIe-metilészter-ll,15-bisz(tetrahidropiraníl)-étert kapunk színtelen olaj formájában. Szilíkagélen etilacetát : cíklohexán=1:1 elegyében végzett vékonyrétegkromatográfiás futtatással kapott Rr érték 0,42. B) A 13, példa B részében leírt eljárással analóg módon alakítjuk át az ezen példa A) részében leírt eljárással kapott reakcióterméket 2,2-difluor- 15-metil-PGFi*-metilészterré és 2,2-difluor-15-epi-15-metil-PGF Ja-metilészterré. A 2,2-difluor-15-metil-PGFla-metilészter trimetilszilil származékának nagy feíoldóképességű tömegspektrométerrel készített spektrumában egy igen erős csúcs van a 635,3876 értéknél. ÍR spektrum: 3300, 1765, 1670, 1325, 1200, 1160, 1135, im, 1095, 1050, 1040, 965, 915, 825 és 725 cm"1-nél. NMR spektrum: 0,88, 1,08—2,5; 2,68; 3,7-4,34; 3,85 és 5,38—5,748. A 2,2-difluor- 15-epi-15-metil-PGFH-mctilészter IR spektruma: 3380,2920, 2860,1770,1460,1445,1345, 1310, 1200, 1095, 1060 és 975 cm“1. NMR spektruma: 0,90; 1,08—2,7; 1,24; 3,05; 3,67; 4,34; 3,85; 5,4—5,67 8. C) 1 g, ezen példa B részében leírt eljárással előállított 2,2-difluor-15-metil-PGFla-metilésztert feloldunk 30 ml acetonban nitrogénatmoszféra alkalmazása mellett. Az oldatot —40 °C-ra hűtjük és keverés mellett 3,6 ml N-trimetilszilil-dietilamint adunk hozzá. 2 óra eltelte után az elegyet 125 ml —78 °C-os dietiléterrel hígítjuk és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A vizes réteget elválasztjuk, dietiléterrel extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 1,20 g 2,2-difluor- 15-metil-PGFia-metilészter-11-trimetilszilil-étert kapunk, Szilíkagélen aceton : diklórmetán—3 ; 7 elegyben végzett vékonyrétegkromatográfiás futtatással kapott Rf érték 0,72. D) Az ezen példa C) részében leírt eljárással nyert terméket feloldjuk 36 ml acetonban, és az oldatot —20 °C- ra hűtjük. Ehhez az oldathoz lassan hozzáadunk 1,5 ml Jones-reagenst (2,1 ml króm-trioxid, 6 ml víz és 1,7 ml tömény kénsav). Az elegyet 15 percig keverjük, majd összerázzuk 90 ml jeges vízzel és diklórmetán-dieliléter= = 1:3 arányú elegyének 400 ml-ével. A szerves fázist hideg híg sósav-oldattal, majd hideg vízzel és telített vizes sósav-oldattal mossuk. Ezután szűrjük és koncentráljuk; 0,91 g ^-difluor-lS-metil-PGEj-meíilészter-l 1- -trimetil-szililétert kapunk. Szilíkagélen etil-acctát-ciklohexán=l : 1 elegyében végzett vékonyrétegkromatográfiás futtatással nyert Rf érték 0,59. E) Az ezen példa D) részében leírt eljárással nyert reakcióterméket 45 ml metanolban oldjuk és 22,5 ml vízzel, valamint 2,25 ml ecetsavval hígítjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig, majd dictil-éter és 0,2 N nátrium-hidrogén-szulfát elegyébe öntjük. A vizes réteget elválasztjuk és díetil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres frakciókat telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,1 g sárga olajat kapunk. A diklór-metánnal végzett kromatográfiás futtatás eredményeként 0,41 g tiszta 2,2-difluor-lS-metil-PGEi-meíilésztert kapunk. A trimetilszilil származék nagy felbontóképességű tömegspektrométerrel készített spektrumában egy erős csúcs van az 562,3351 értéknél. NMR spektrum; 0,90; 1,08—3,15; 3,4—4,4; 3,87 és 5,5—5,83 8. 17. példa 2.2- Dífluor-15-metil-PGE2-metilészterés 2.2- difluor-15-metil-PGA2-metilészter Aj A 16. példa €, D és E részében leírt eljárással analóg módon alakítjuk a 12. példában leírt eljárás reakciótermékét, a 2,2-difluor-15-metil-PGF^-mefíIésztert 2,2- -difluor-1 S-metíi-PGErmetiíészterré. 2,1 g kiindulási anyagból 0,81 g terméket kapunk. Á trimetilszilil-származék tömegspektrumában erős csúcs van 560,3175 értéknél. Szilíkagélen végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás futtatással nyert Rf érték 0,30. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
