177757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-származékok előállítására
9 177757 10 e) A fenti p-toluolszulfonát 4 g-ját a 2. b) példában leírtakhoz hasonlóan lítium-kloriddal reagáltatjuk. Nyerstermék 3,1 g anyag, amelyet 350 g szilikagélen hexán-etilacetát-gradienssel (0—50% etil-acetát) kromatografálunk. Kihozatal: 2,4 g 17a-benzoiloxi-llß-hidroxi-21-klór-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. Olvadáspont: 196 °C (bomlás). 8. példa 6,11 ml piridin és 67,5 ml diklór-metán 0 °C-ra hűtött elegyéhez apránként hozzáadunk 3,34 g bróm-trioxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük, majd újból 0 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtetjük 2,6 g nyers 17a-benzoiloxi-llß-hidroxi-21-klór-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion 56 mldiklór-metánnal készült oldatát, és további 3,5 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Végül megszűrjük, a maradékot díklór-metánnal többször mossuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után vákuumban bepároljuk. Nyerstermék: 3,9g anyag, amelyet 300 g szilikagélen diklómetán-acetongradienssel (0—10% aceton) kromatografálunk. Kihozatal: 1,13 g 17a-benzoiloxi-21-klór-l,4,8-pregnatrién-3,11,20-trion. Olvadáspont: 213 °C. 9. példa A 8. példában leírtakhoz hasonlóan oxidálunk 1,4 g 11 ß-hidroxi-21-klör-17a-propioniloxi-l,4,8-pregnatri6n-3,20-diont, A szokásos feldolgozás és kromatografálás után 1,26 g 21-klór-17«-propioniloxi-l,4,8-pregnatrién-3,11,20-triont kapunk. 10. példa 1,1 g 17ac-butiriloxi-llß-hidroxi-21-kl0r-l,4,8-pregnatrién-3,20-diont a 8. példában leírtakhoz hasonlóan oxidálunk. 8,5 g 17oc-butiriloxi-21-klór-l,4,8-pregnatrién-3,11,20-triont kapunk. 11. példa a) 2,5 g 17a-benzoiloxi-llß,21-dihidroxi“9a-klor-l,4- -pregnadién-3,20-diont 50 ml hexametil-foszforsav-triamidban 2,5 g lítium-kloriddal 80 °C hőmérsékletű fürdőn 3 órán át kevertetünk. A szokásos feldolgozás után 2,2 g 17«-benzoiloxi-l 1 ß,21-dihidroxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-dioní kapunk nyerstermékként. b) A fenti 2,2 g nyersterméket 44 ml piridinben 0 °C-on apránként 4,4 ml metánszulfokloriddal elegyítjük, és utána 10 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Jeges vízre öntés és a szokásos feldolgozás után 2,2 g nyersterméket kapunk, amelyet 250 g szilikagélen díklór-metán-aceton-gradienssel (0—15% aceton) tisztítunk. Kíhozatal 1,3 g habszerű 17a-benzoiloxi-l 1 ß-hidroxi-21- -metánszulfoniloxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. e) Az előbbi metánszulfonát 1,2 g-ját 40 ml dimetil-formamidban 3,8 g kálium-hidrogén-fluoriddal 72 órán át kevertetjük nitrogéngáz alatt 110 °C hőmérsékletű fürdőben. Jeges vízre öntés és a szokásos feldolgozás 1,8 g olajat eredményez, amelyet 135 g szilikagélen diklórmetán-aceton-gradienssel (0—8% aceton) tisztítunk. Kihozatal: 214 mg 17«-benzoiloxi-21-fluor-llß-hidroxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. 12. példa aj 15 g Ilß,17a21-trihidroxi-l,4,8-pregnatri6n-3,20- -diont 75 ml piridinben 40 ml propionsavanhidriddel reagáltatunk a 3. példában leírtakhoz hasonlóan. Nyerstermék 16,2 g anyag, amely aceton-hexán-elegyből kristályosítva 13,4 g 11 ß, 17a-dihidroxi-21-propioniloxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-diont eredményez. b) A 3. b) példában leírtakhoz hasonlóan 12 g 11 ß,17a-dihidroxi-21-propioniloxi-l,4,8-pregnatridn-3,20-diont lítium-kupráttal a megfelelő 17«-aciloxi-vegyületté alakítunk át. Nyerstermék : 10,8 g 11 ß,2t» -dihidroxi-17a-propioniloxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. c) 10 g nyers 11 ß,21-dihidroxi-17a-propioniloxi-l,4,8- -pregnatrién-3,20-diont a 3. c) példában leírtakhoz hasonlóan 11 ß-hidroxi-17«-propioniloxi-21-(p-toluolszulfoniloxi)-l,4,8-pregnatrién-3,20-dionná alakítunk. Kihozatal: 7,2 g. d) A fenti p-toluolszulfonát 7 g-ját dimetil-formamidban a 11. példában leírtakhoz hasonlóan kálium-fluoriddal reagáltatjuk, és tisztítjuk. Kihozatal: 1,2 g 21-fluor-11 ß-hidroxi-17a-propioniloxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. Olvadáspont: 238 °C. 13. példa 700 mg 21-fluor-l 1 ß-hidroxi-17a-propioniloxi-l,4,8- -pregnatrién-3,20-diont a 8. példában leírtakhoz hasonlóan oxidálunk. Kihozatal 530 mg 21-fluor-17a-propioniloxi-l,4,8-pregnatrién-3,11,20-trion. 14. példa aj Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 6 g 17a,21-dihidroxí-ílj3-fluor-9a-klór-l,4-pregnadién-3,20-diont trietíl-ortobenzoáttal 11,1 g 17ot-benzoiloxi-l 1 ß-fluor-21 -hidroxi-9«-klór-l,4-pregnadién-3,20-dionná alakítunk. bj 13 ml tionil-klorid 100 ml hcxametil-foszforsuv-triamiddal készült oldatát 0 ''C-on 30 percig kevertetjük. Utána hozzáadunk 8 g 17a-be<izoiloxi-l!ß-fluor-21 - -hidroxi-9a-klór-l,4-pregnadién-3,20-díont, és további 5,5 órán át kevertetjük 0 C-on. Jeges vízre öntés és szokásos feldolgozás után 9,6 g nyersterméket kapunk, amelyet 900g szilikagélen diklórmetán-accton-gradienssel (0—15% aceton) tisztítunk, Kíhozatal : 4,5 g 17st-benzoiloxi-9a,21 -diklór-11 fi-fluor-l,4-pregrtadíén-3,20- -dion. c) 3,5 g 17a-benzoiloxi-9«,21-dikiór-l 3 ß-fluor-1,4- -pregnadíén-3,20-dion 70 ml hexametil-foszforsav-triamiddaf készült oldatát 3,5 g lítium-kloriddal 40—50 °C hőmérsékletű fürdőben 17 órán át kevertetjük. Jeges vízre öntés és szokásos feldolgozás után 7,5 g nyersterméket kapunk, amelyet 1,2 kg szilikagélen hexán-etilacetát-gradienssel Í0—40% etil-acetát) tisztítunk. Kihozatal: 1,5 g 17a-benzoi!oxí-l 1 f4-fluor-21-klór-l,4,8- pregnatrién-3,M-dion. Olvadáspont: 163 JC (bomlás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
