177730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-észterek előállítására
177730 4 Ennélfogva az ipari méretekben való alkalmazás rendkívül kellemetlen. Az ej eljárás kitermelése rendkívül alacsony, mindössze 42%. A d) és f) eljárásnál az előzőkhöz képest kedvezőbb a helyzet, azonban ezen két eljárásnak is, mint az említett többi módszernek is az a közös hátránya, hogy a dehidratálás nem megy végbe teljesen, a kiindulási anyag egy része változatlan marad és szennyezi a végterméket. Tapasztalataink alapján a végtermékek olvadáspont értékeinek vizsgálatánál azonban ez a szennyezettség nem tűnik ki, azaz például a (-f)-apovinkamin olvadáspontjából nem lehet egyértelműen következtetni annak (+)-vinkamin tartalmára. Ezen állításunkat az alábbi keverék-olvadáspont méréseinkkel.igazoljuk: 100% (+)-apovinkamin 161—162 °C 95% (+)-apovinkamin és 5% (+)-vinkamin 159—161 °C 90% (+)-apovinkamin és 10% (+)-vinkamin 158—159 °C 85% (-f-)-apovinkamin és 15% (+)-vinkamin 158—160 °C Mind a c), mind a d), mind az f) eljárást ismertető irodalom a keletkezett anyag egyetlen jellemzőjeként az olvadáspontot adja meg, amely a fentiek alapján az anyag minőségének jellemzésére önmagában nem alkalmas. így a Tetrahedron Letters 1962, 1147—54 (c) változat) szerint előállított (+)-apovinkamin olvadáspontja például 162—164 °C, fajlagos forgatóképessége viszont alacsony: [a]“: '+121° (c=l, kloroformban). Ezzel szemben a tiszta (4-)-apovinkamin fajlagos forgatóképessége: [z]d : +145° (c— 1, kloroformban). [Helv. Chim. Acta 1975, 58 (4), 1131-45], A d) és f) eljárásokat reprodukáltuk és a kiindulási anyaggal szennyezett gyenge minőségű terméket kaptunk. így például gázkromatográfiás méréseink alapján a d) eljárásnál körülbelül 14% dehidratálatlan vinkamin maradt a reakcióelegyben. Apovinkaminsav-észtereket általában dehidratáláson kívül az apovinkaminsav észteresítésével is elő lehet állítani (163 434 számú magyar szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a kitermelés alacsony, 58—61%. Az eljárás további hátránya, hogy magát a kiindulási anyagként használt apovinkaminsavat viszont általában valamely apovinkaminsav-észterből kell előzőleg hidrolízissel előállítani. Az apovinkaminsav észterek előállítása vinkaminsavészterekből dehidratálással lényegileg egyensúlyi reakció. Tehát abban az esetben, ha a reakció folyamán lehasított víz a reakcióelegyben marad, és alkalmas arra, hogy a reakciót bizonyos mértékig megfordítsa, így a keletkezett apovinkaminsav-észter bizonyos mennyisége vinkaminsav-észterré alakul vissza. Ebből a tényből adódott az a felismerésünk, hogy ha a keletkezett vizet a reakcióelegyből folyamatosan eltávolítjuk, ezzel az egyensúlyi reakciót gyakorlatilag az apovinkaminsav-észterek keletkezése irányába teljessé tehetjük. Azt találtuk, hogy vinkaminsav-észtereket, valamint epivinkaminsav-észtereket, illetve ezek keverékét egyszerű módon alakíthatjuk apovinkaminsav-észterekké, ha a megfelelő vinkaminsav-észtert valamely vízzel nem elegyedő, a vízzel azeotróp elegyet képező oldószerben egy erős savval emelt hőmérsékleten, előnyösen a reak-3 cióelegy forrási hőmérsékletén reagáltatjuk, mimellett a reakció folyamán keletkezett vizet a rendszerből folyamatosan azeotróp elegy formájában desztillálással eltávolítjuk. A keletkezett víz folyamatos eltávolításával a reakció egyensúlyát a dehidratálás irányába toljuk el, a reakció gyakorlatilag 100%-osan végbemegy és a kapott apovinkaminsav-észtert nem szennyezi a kiindulási anyagként alkalmazott megfelelő vinkaminsav-észter. Ezt az előnyt eddig egyetlen korábbi eljárás sem biztosította. Az eljárás további előnye az, hogy a dehidratálás kíméletes reakciókörülmények között, rövid idő alatt (körülbelül fél óra alatt) végbemegy, ellentétben a korábbi eljárásoknál alkalmazott) gyakran 5—24 órás forralással. A dehidratálást valamely nem roncsoló sav jelenlétében végezzük, mely az előbb említett kíméletes reakciókörülmények alkalmazásával egyidejűleg azzal az előnnyel jár, hogy a reakció folyamán nem kell számítanunk a végtermék roncsolódásával, illetve hasadásával és mellékreakciók fellépésével. A dehidratálási eljárás kitermelése igen magas: 95—98%-os. Az eljárás további előnye, hogy nemcsak a metilészter esetén alkalmazható, mint az eddig ismert vízelvonásos módszerek, hanem a hosszabb szénláncú alkilészterek esetében, így az etil-, propil-, butil-észtereknél. Egyik legnagyobb jelentőségű előnye az eljárásnak azonban az, hogy a jó kitermeléssel kapott végtermék nagy tisztaságú apovinkaminsav-észter, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálataink alapján már nem szennyezett a kiindulási vinkaminsav-észterrel. A dehidratálást bármely olyan alkalmas oldószerben elvégezhetjük, mely eleget tesz annak a követelménynek, hogy a vízzel ne elegyedjék és a vízzel azeotróp elegyet alkosson. Kísérleteink alapján a fenti feltételeknek az adott esetben halogénezett aromás benzolsorbeli szénhidrogének tesznek eleget. így például a találmány szerinti reakcióban oldószerként előnyösen alkalmazhatunk benzolt, toluolt, xilolt, klórbenzolt stb. A reakció hőmérsékletét az alkalmazott oldószer forráspontja határozza meg. A dehidratálást kizárólag erős savak jelenlétében hajthatjuk végre. Szükséges, hogy a dehidratáláshoz alkalmazható sav erősségét jellemző disszociációs állandó, Kgayg 10“2 legyen. További követelmény az alkalmazott savval szemben az, hogy vízzel ne képezzen azeotróp elegyet, saját tenziója a dehidratálási reakció hőmérsékletén elhanyagolható legyen és mellőle a vizet desztillálóval el lehessen távolítani. így például a rövidszénláncú alkilszulfonsavak vagy például a kénsav, melyek szintén erős savak, erős vízmegkötő tulajdonságuk miatt az azeotróp desztillációval történő vízeltávolítást nem teszik lehetővé. A dehidratálási reakció végrehajtása szempontjából az alábbi erős szerves savak jöhetnek számításba: egy vagy két gyűrűt tartalmazó aromás szulfonsavak, mint amilyen a benzolszulfopsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfoszalicilsav, továbbá a d-kámforszulfonsav stb. Erős savként egy vagy kétbázisú szerves karbonsavak, mint amilyen az oxálsav is alkalmazhatók. A dehidratálási reakció kiindulási anyagát, a megfelelő vinkaminsav-észtert a 163 143 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett szintézissel, mely iparilag ® jól kivitelezhető eljárás, állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás egyik célja az volt, hogy ehhez a szintézisbe2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
